利伐沙班間斷與不間斷方案應(yīng)用現(xiàn)狀和進(jìn)展

王鵬宇，郝應(yīng)祿，李燕萍，楊明，梁梅

(玉溪市人民醫(yī)院心內(nèi)科，云南 玉溪 653100)

0 引言

心房顫動(房顫)是臨床常見的心律失常之一，中國房顫患病率為0.65%[1]。房顫患者有著更高的腦卒中、心力衰竭、癡呆及死亡風(fēng)險，可能降低患者生活質(zhì)量[2]。近些年來房顫導(dǎo)管消融術(shù)(catheter ablation，CA)在轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇性心律、減少心血管事件和改善生活質(zhì)量等方面有良好的療效，指南Ia類推薦CA 用于抗心律失常藥物效果欠佳的陣發(fā)性心房顫動[3]。CA在房顫治療中得到廣泛認(rèn)可，但作為一項有創(chuàng)操作，其會對心臟、大血管造成損傷，由于消融部位多，手術(shù)時間長，即使經(jīng)嚴(yán)格抗凝治療，患者術(shù)中及術(shù)后血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生率仍超過10%[4]。圍術(shù)期不合理使用抗凝藥物又可致房顫患者出血概率增加，因此需優(yōu)化抗凝藥物使用方案，在栓塞及出血風(fēng)險之間尋找平衡。利伐沙班是一種新型口服抗凝藥(non-vitamin K dependent oral anticoagulants，NOACs)，在預(yù)防非瓣膜病性房顫患者腦卒中或全身性栓塞療效已得到充分肯定，本文就房顫射頻消融圍術(shù)期利伐沙班用藥進(jìn)展進(jìn)行分析總結(jié)，以期對房顫CA 患者圍術(shù)期利伐沙班抗凝方案提供參考。

1 圍術(shù)期抗凝的必要性及指征

房顫消融圍術(shù)期涵蓋了術(shù)前3周及術(shù)后2-3個月[3]，圍術(shù)期抗凝是預(yù)防術(shù)中及術(shù)后栓塞并發(fā)癥的有效手段。抗凝的啟動和停止需根據(jù)CHA2DS2-VASc評分進(jìn)行，該評分較CHADS2評分法能更好篩選出低風(fēng)險患者，能更準(zhǔn)確預(yù)測血栓栓塞事件且切合我國國人風(fēng)險評估需求[5]。最新指南《心房顫動目前的認(rèn)識和治療的建議-2018》[3]Ia類推薦應(yīng)用CHA2DS2-VASc評分進(jìn)行血栓栓塞危險評估，對于CHA2DS2-VASc評分≥2分的男性或≥3分的女性房顫患者應(yīng)長期接受抗凝治療，評分為1分的男性和為2分的女性房顫患者也應(yīng)接受抗凝治療(IIa類 證據(jù)級別 B)，其中單獨(dú)女性1分不作為危險因素，評分為0分者不需要抗凝。根據(jù)評分合理啟動及停止抗凝是房顫待術(shù)患者圍術(shù)期準(zhǔn)備的關(guān)鍵，也是抗凝方案制定的基礎(chǔ)。

2 圍術(shù)期抗凝現(xiàn)狀

2.1 華法林抗凝

華法林通過抑制維生素K依賴的凝血因子II、VII、IX、X合成而發(fā)揮抗凝作用，使凝血反應(yīng)中斷。傳統(tǒng)華法林抗凝方案要求對于持續(xù)性房顫或CHADS2≥1分的陣發(fā)性房顫患者術(shù)前予口服華法林，維持國際標(biāo)準(zhǔn)比值(Internation normalized ratio，INR)于2-3之間至少3周，術(shù)前3-4天停用華法林改為低分子量肝素鈣皮下5000U每日兩次皮下注射。而目前華法林抗凝不要求進(jìn)行橋接。臨床工作中發(fā)現(xiàn)華法林服用與監(jiān)測復(fù)雜繁瑣，并且其代謝易被食物、同服用藥物等因素影響，起效慢、失效時間長，治療窗窄，很難評估抗凝效果和出血風(fēng)險，久之患者依從性變差[6]。

2.2 新型口服抗凝藥

新型口服抗凝藥是凝血途徑因子抑制劑，包括直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群，Xa因子抑制劑阿哌沙班、艾多沙班、利伐沙班等。一篇關(guān)于我國非瓣膜病性房顫患者服用NOACs的meta分析[7]提示采用 NOACs 治療非瓣膜病性房顫患者其腦卒中、非嚴(yán)重性出血及嚴(yán)重性出血發(fā)生率低于華法林。其中，利伐沙班從最初應(yīng)用于髖/膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后預(yù)防靜脈血栓形成，到逐漸用于非瓣膜性房顫患者抗凝，成為房顫消融圍術(shù)期的新選擇[8]。

3 圍術(shù)期利伐沙班抗凝

3.1 作用機(jī)制及使用劑量

凝血過程是各凝血因子激活，將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，從而使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的連鎖反應(yīng)。Xa因子是內(nèi)源性和外源性凝血途徑的共同通路，新型口服抗凝藥利伐沙班是一種新型Xa因子抑制劑，能高度選擇性、競爭性地與Xa因子的活性位點(diǎn)結(jié)合，抑制Xa因子，阻止凝血瀑布反應(yīng)進(jìn)程，從而阻斷纖維蛋白形成。而且利伐沙班存在胃腸道吸收迅速、起效快、生物利用度高，且不受胃部PH值及食物影響，分布、吸收穩(wěn)定的優(yōu)勢[9]。

ROCKET-AF[10]研究、JROCKET-AF[11]研究分別納入了歐美人群和日本人群，各自研究了利伐沙班大劑量與小劑量同華法林相比的抗凝療效，結(jié)果均顯示在降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險，不劣于華法林。由于納入房顫患者種族差異，有學(xué)者認(rèn)為JROCKET-AF 研究劑量更適合中國人群。最近美國心臟病學(xué)雜志發(fā)表了一篇關(guān)于兩種不同劑量的研究，該研究[12]納入臺灣多中心醫(yī)療機(jī)構(gòu)共3162名服用利伐沙班的患者，對比ROCKET-AF(常規(guī)20 mg/日，中度腎功能損害15 mg/日)和JROCKET-AF(常規(guī)15 mg/日，中度腎功能損害10mg/日)的不同策略，結(jié)果顯示在亞洲房顫患者中，無論腎功能如何，JROCKET-AF劑量與ROCKET-AF劑量有效性相同，但在肌酐清除率＜50 mL/(min·1.73 m2)患者中，使用JROCKET-AF劑量可降低大出血的風(fēng)險。與華法林相比，利伐沙班無論使用哪種劑量標(biāo)準(zhǔn)都是有效的，甚至更安全。該實(shí)驗(yàn)提示低劑量利伐沙班抗凝同樣安全有效，但是目前指南[3]推薦用于非瓣膜性房顫抗凝時予每日一次，同餐服用，據(jù)肌酐清除率(CrCI)調(diào)整劑量，CrCI≥50 mL/(min·1.73 m2)，予每次20 mg；30-49 mL/(min·1.73 m2)，予每次15 mg；15-29 mL/(min·1.73 m2)，慎用每次15 mg；＜15 mL/(min·1.73 m2)含透析或不透析，均不建議使用。

3.2 圍術(shù)期抗凝方案

利伐沙班應(yīng)用于圍術(shù)期抗凝被分為不間斷用藥與間斷用藥兩種方案。簡而言之，不間斷方案為術(shù)前規(guī)律服用利伐沙班不進(jìn)行橋接，間斷方案為停用利伐沙班后橋接。目前在臨床工作中對于兩種方案的選擇仍存在爭異。

3.2.1 不間斷抗凝方案

Lakkireddy D[13]研究納入北美 8家醫(yī)療機(jī)構(gòu)經(jīng)射頻消融的642 例房顫患者，分為華法林組與利伐沙班組，均不間斷用藥至術(shù)前一晚，術(shù)中維持活化凝血時間(activated coagulation time，ACT) 300-400S，術(shù)后當(dāng)晚內(nèi)重啟抗凝。結(jié)果示兩組30天內(nèi)主要栓塞及出血并發(fā)癥差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明不間斷利伐沙班在預(yù)防房顫消融患者出血和血栓栓塞事件方面同不間斷華法林一樣安全有效。另一項Dillier R[14]研究收集272名接受房顫CA患者，予利伐沙班不間斷抗凝，匹配同等數(shù)量、年齡、房顫類型病人予苯丙香豆素不間斷抗凝，同樣表明房顫CA圍術(shù)期不間斷利伐沙班與維生素K拮抗劑苯丙香豆素抗凝同樣安全有效。利伐沙班不間斷方案安全性、有效性不劣于華法林不間斷方案，且固定劑量服用、無需監(jiān)測INR，方便實(shí)用。但就目前而言，不同研究尚未統(tǒng)一利伐沙班不間斷方案術(shù)前停藥的具體時間，這不利于規(guī)范臨床用藥。ACT常規(guī)監(jiān)測對評價術(shù)中有效抗凝具有重要意義，但利伐沙班不間斷抗凝方案是否能使ACT達(dá)標(biāo)存在疑問。楊璐等[15]的一項研究證實(shí)房顫消融圍術(shù)期不間斷利伐沙班和華法林抗凝方案導(dǎo)致術(shù)中ACT達(dá)標(biāo)時間及達(dá)標(biāo)率不同，對比華法林，術(shù)前應(yīng)用利伐沙班(20 mg，1次/日)抗凝的房顫患者，經(jīng)驗(yàn)性給予術(shù)中首劑肝素劑量100U/kg相對不足，這結(jié)果和國外Yamaji[16]實(shí)驗(yàn)結(jié)果相近，足量首劑肝素應(yīng)給予130U/kg。因此，除了關(guān)注不間斷方案停藥時間外，還應(yīng)警惕術(shù)中首劑肝素用量不足，尤其對于無法監(jiān)測術(shù)中ACT的醫(yī)療中心而言，更應(yīng)慎重權(quán)衡術(shù)中肝素用量，以防增加圍術(shù)期血栓栓塞風(fēng)險。

3.2.2 間斷抗凝方案

De Heide J[17]研究納入637例房顫消融患者，對比不間斷華法林與間斷(術(shù)前24小時停藥)利伐沙班等藥物的安全性及有效性，結(jié)果示兩種方法的大出血和血栓栓塞事件的風(fēng)險相似，但間斷NOACs能減少非大出血事件發(fā)生率。Providência R[18]納入556名房顫射頻消融患者，分為A、B、C三組，其中A組為華法林術(shù)前5天停用，停藥后48h開始肝素橋接，至INR≥2.0停止；B組主要為利伐沙班術(shù)前24-48h停用，停藥后24h肝素橋接至手術(shù)當(dāng)晨；C組為達(dá)比加群術(shù)前24-36h停用，停藥后12-24h肝素橋接至手術(shù)當(dāng)晨。隨訪1年內(nèi)發(fā)現(xiàn)三組主要出血及栓塞事件均極少，利伐沙班及達(dá)比加群間斷抗凝同華法林一樣有效。臨床上主要關(guān)于利伐沙班間斷方案的研究證據(jù)尚不充分，其有效性和安全性仍存在爭議。與不間斷方案相同，利伐沙班間斷方案也未規(guī)范術(shù)前停藥時間，而且間斷方案開始啟用橋接時間也未統(tǒng)一，臨床用藥存在一定經(jīng)驗(yàn)性。直接對比利伐沙班不間斷與間斷方案的研究也尚未獲悉，從當(dāng)前研究無法直接反應(yīng)兩者安全性及有效性。但有研究證據(jù)表明利伐沙班圍術(shù)期采用肝素橋接比非橋接有更高的非大出血事件發(fā)生率，提示非橋接用藥可能更安全[19]。ACT同樣是間斷方案應(yīng)關(guān)注的問題，Yamaji H[20]另一項關(guān)于間斷抗凝與不間斷抗凝方案對術(shù)中ACT影響的研究提示利伐沙班不間斷組和間斷組對初始ACT影響不成時間依賴性，即不與停藥時間相關(guān)，而且結(jié)果還表明NOACs間斷和不間斷方案在預(yù)防血栓栓塞事件和出血事件上有可比性。關(guān)于利伐沙班不間斷方案與間斷方案的許多研究顯示均有不亞于傳統(tǒng)藥物華法林的抗凝療效，且兩種對ACT影響無顯著差異，加之非橋接用藥的安全性證據(jù)越發(fā)充足，摒棄間斷方案停藥橋接繁瑣過程，不間斷方案可能更受青睞。

3.2.3 相關(guān)指南

回顧相關(guān)指南對指導(dǎo)我們選擇用藥方案提供了幫助。2015年房顫卒中指南[21]推薦：術(shù)前房顫持續(xù)時間不清或≥48h患者需服用NOACs 或華法林有效抗凝3周，至術(shù)前12-24小時停用NOACs，不進(jìn)行橋接，華法林抗凝達(dá)標(biāo)者無需停藥。2017年指南[22]認(rèn)為應(yīng)根據(jù)手術(shù)風(fēng)險及患者腎功能狀況決定是否中斷抗凝和中斷時間。一般CrCI≥30 mL/(min·1.73 m2)的低?；颊咧袛鄳?yīng)≥24h，中危、高危及不確定風(fēng)險患者應(yīng)中斷≥48h；CrCI 15-29 mL/(min·1.73 m2)的低危患者中斷應(yīng)≥36h，但不建議橋接，逐漸趨向不間斷抗凝策略。2018年最新指南[3]明確對不間斷抗凝方案Ia類推薦，房顫導(dǎo)管消融圍術(shù)期無需中斷華法林或NOACs抗凝；術(shù)中肝素維持ACT 250-350s之間(Ib)；術(shù)后2月是否繼續(xù)抗凝，取決于患者的卒中風(fēng)險(Ic)，對不間斷抗凝方案做出肯定。

3.2.4 小結(jié)

可見近幾年來不間斷性方案證據(jù)越發(fā)充分，也逐漸被指南所推薦。在此據(jù)相關(guān)指南總結(jié)了利伐沙班不間斷方案的具體流程：術(shù)前CHA2DS2-VASc 評分≥2分的女性及≥1分的男性房顫患者，均需口服利伐沙班至少3周。一般至術(shù)前12-24小時停藥，具體時間應(yīng)根據(jù)肌酐清除率及手術(shù)風(fēng)險評估，最長達(dá)48h以上，但并不建議胃腸外藥物橋接。術(shù)前當(dāng)天或前1天完善經(jīng)食管超聲排外心房血栓。術(shù)中房間隔穿刺成功后應(yīng)常規(guī)立即予100U/kg首劑肝素，并監(jiān)測術(shù)中ACT，維持于250-350s之間，每過1小時追加1000U肝素。術(shù)后在充分壓迫止血并排除大部位出血后重啟抗凝，評估患者出血風(fēng)險，低?；颊咝g(shù)后24小時內(nèi)重啟，高?；颊?8-72h內(nèi)重啟，對于不耐受口服藥物或推遲抗凝患者可采用胃腸外抗凝藥物橋接，至耐受后改口服。術(shù)后常規(guī)抗凝2個月，2月后是否繼續(xù)抗凝應(yīng)取決于CHA2DS2-VASc評分。不間斷抗凝方案逐漸得到肯定，圍術(shù)期利伐沙班不間斷抗凝可謂一種安全、有效、簡便易行的方案，據(jù)此本人更傾向于選擇利伐沙班不間斷抗凝方案。

4 展望

關(guān)于房顫消融圍術(shù)期應(yīng)用利伐沙班抗凝仍存在問題亟需解決。比如，消融圍術(shù)期管理要求患者至少服用利伐沙班3周，但實(shí)際應(yīng)用時存在患者術(shù)前未能抗凝滿3周的情況。另外，消融術(shù)后應(yīng)常規(guī)抗凝2個月，2月后以CHA2DS2-VASc評分判斷是否停用抗凝藥，而有患者提出能否抗凝足期后立即停服利伐沙班的訴求。目前，有研究提示在無左房血栓等情況下術(shù)前3天啟動利伐沙班抗凝對具有臨床癥狀的栓塞及出血事件的影響同術(shù)前足程華法林抗凝相比無統(tǒng)計學(xué)差異[23]。同樣，基于China-AF數(shù)據(jù)的研究[24]提示，成功消融后血栓發(fā)生率很低，在嚴(yán)密監(jiān)測下術(shù)后無房顫復(fù)發(fā)，無缺血性卒中、TIA、糖尿病和全身性栓塞病史的患者抗凝足期后停服可能是安全的，不以CHA2DS2-VASc評分進(jìn)行決策，但更應(yīng)監(jiān)測有無房顫復(fù)發(fā)。但是，關(guān)于上述兩種以及更多的問題仍需更多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)來循證。

總之，有效的抗凝可以減少栓塞風(fēng)險，利伐沙班不間斷抗凝方案有效安全，簡便實(shí)用。醫(yī)生也更應(yīng)結(jié)合臨床，在栓塞與出血風(fēng)險之間尋找平衡點(diǎn)，決策適合每一位病人的方案。