血清學(xué)指標(biāo)對急性ST段抬高性心肌梗死相關(guān)梗死動脈自發(fā)再通的預(yù)測價值

李保銀，萬大國

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

0 引言

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)梗死相關(guān)動脈(infarct-related artery，IRA)自發(fā)再通是指未接受溶栓等治療的情況下，在STEMI發(fā)生后行冠狀動脈造影時發(fā)現(xiàn)，IRA前向血流達(dá)心肌梗死溶栓臨床試驗(yàn)(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級2～3級的現(xiàn)象，即定義為IRA的自發(fā)再通 (spontaneous reperfusion，SR)[1]。研究發(fā)現(xiàn)，STEMI患者IRA自發(fā)再通發(fā)生率占心肌梗死患者的10%～30%，這部分患者的左心室功能及生存預(yù)后一般比非自發(fā)再通患者較好[2]?，F(xiàn)在認(rèn)為，IRA自發(fā)再通的可能機(jī)制有：(1)血栓自溶，STEMI發(fā)生后，凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)開始激活，當(dāng)纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)時，血栓就會易溶解；(2)冠脈痙攣，STEMI的發(fā)生可有冠狀動脈痙攣引起，冠脈恢復(fù)后血管重新開通。另外炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能、氧化應(yīng)激等其他因素也影響了IRA自發(fā)再通[3,4]。早期識別STEMI患者梗死相關(guān)動脈自發(fā)再通對指導(dǎo)下一步治療及判斷臨床預(yù)后意義重大。本文就近幾年發(fā)現(xiàn)的對STEMI相關(guān)梗死動脈自發(fā)再通有預(yù)測價值的血清學(xué)指標(biāo)研究作一綜述，用于指導(dǎo)臨床工作。

1 炎癥相關(guān)因子

炎性反應(yīng)在動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，有研究表明C反應(yīng)蛋白、中心粒細(xì)胞、降鈣素原等炎癥因子均與STEMI相關(guān)梗死動脈自發(fā)再通有關(guān)[5]。C反應(yīng)蛋白是由肝臟合成的一種非特異性炎性標(biāo)志物，其本身直接參與了炎癥與動脈粥樣硬化的發(fā)生有關(guān)[6]，既往有研究表明，C反應(yīng)蛋白水平與AMI發(fā)生率密切相關(guān)[7]，主要原因是由于大量壞死心肌刺激產(chǎn)生炎性反應(yīng)，心肌梗死越嚴(yán)重，其炎性反應(yīng)就會越劇烈，而且CRP能夠進(jìn)一步激活補(bǔ)體，導(dǎo)致炎性反應(yīng)，從而增加心肌梗死范圍。中心粒細(xì)胞是臨床上最常見最簡單的炎癥因子，在動脈粥樣硬化過程中起著重要作用，通常在動脈粥樣斑塊糜爛或破裂時，會出現(xiàn)大量中性粒細(xì)胞聚集，不僅產(chǎn)生氧自由基，造成血管內(nèi)皮功能的損傷，而且會聚集阻塞微血管，激活血小板，進(jìn)一步加重血管的損傷及阻塞情況[6]；淋巴細(xì)胞減少可導(dǎo)致動脈斑塊壓力增加，進(jìn)一步加重斑塊脂質(zhì)壞死核心變厚增大，增加斑塊纖維帽的脆性，糜爛及破裂風(fēng)險(xiǎn)升高[8]。

C反應(yīng)蛋白/白蛋白比值(CAR)：是一種C反應(yīng)蛋白/白蛋白的比值，比單獨(dú)使用C反應(yīng)蛋白、白蛋白更加靈敏[9]。在炎癥狀態(tài)下，血小板數(shù)量會增多，血液變得粘稠，導(dǎo)致C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原合成增加，同時促使中心粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生更多的炎癥因子，進(jìn)一步增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，加重粥樣斑塊發(fā)生發(fā)展；研究表明，心血管疾病發(fā)病率和死亡率與白蛋白的低水平相關(guān)[10]，其機(jī)制主要通過減弱纖溶系統(tǒng)、抗血小板的聚集，破壞血管內(nèi)皮功能，增加炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致動脈粥樣硬化。近年來有研究證實(shí)，CAR可預(yù)測IRA自發(fā)再通的ROC曲線下面積為0.768〔95%CI(0.705，0.832)〕，預(yù)測臨界值為11.99，預(yù)測臨界值對應(yīng)的靈敏度為67.9%，特異度為79.1%，提示CAR與STEMI患者IRA自發(fā)再通的相關(guān)[11]。

血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)：血小板是成熟的巨噬細(xì)胞胞漿解脫落下來的小塊胞質(zhì)，對機(jī)體的止血功能起重要作用。血小板體積增加可改變血液黏度并促進(jìn)炎癥反應(yīng)，且血小板計(jì)數(shù)與AMI患者的全因死亡率有關(guān)[12]。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)在冠心病發(fā)生發(fā)展中，淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)有著具有更大預(yù)測價值，并在動脈粥樣硬化斑塊的形成、斑塊糜爛破裂及血栓形成的過程中可見淋巴細(xì)胞的凋亡[13]，另外氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)參與其中，當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時，淋巴細(xì)胞減少[14]。Her等[15]認(rèn)為PLR是STEMI患者主要心血管事件預(yù)測的因素之一。國外研究發(fā)現(xiàn)PLR(比值比[OR]：0.987；95%置信區(qū)間[CI]：0.978-0.995，P=.002)是STEMI患者IRA自發(fā)再通的獨(dú)立預(yù)測因素[16]。同時國內(nèi)相關(guān)研究再次證實(shí)PLR在STEMI患者IRA自發(fā)再通的預(yù)測價值[17]。

中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)：是一個重要的炎性標(biāo)志物，心肌梗死時，白細(xì)胞、中心粒細(xì)胞處于活化狀態(tài)，中心粒細(xì)胞升高，而淋巴細(xì)胞下降，其機(jī)制是心肌梗死時機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，皮質(zhì)醇激素和兒茶酚胺釋放增加，引起骨髓抑制，抑制淋巴細(xì)胞增殖，增加淋巴細(xì)胞凋亡。國外研究表明，在AMI患者中NLR顯著升高，是冠狀動脈移植術(shù)、PCI治療患者不良預(yù)后的最強(qiáng)預(yù)測因子，是AMI患者1年心血事件死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測因子[18]。國內(nèi)外多項(xiàng)研究，NLR與STEMI患者IRA自發(fā)再通具有相關(guān)性，但預(yù)測價值較弱[11,13,19]。

單核細(xì)胞/高密度脂蛋白膽固醇比值(MHR)：單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞不僅能清除壞死的心肌細(xì)胞，還能介導(dǎo)炎癥反應(yīng)及心肌細(xì)胞重構(gòu)。在冠狀動脈粥樣硬化過程中，單核細(xì)胞在趨化因子作用下黏附至損傷的血管內(nèi)皮表面，分化為巨噬細(xì)胞并吞噬低密度脂蛋白膽固醇形成泡沫細(xì)胞，導(dǎo)致動脈粥樣斑塊產(chǎn)生，而且可以分泌金屬基質(zhì)蛋白，產(chǎn)生細(xì)胞因子、生長因子，并且可以促進(jìn)新生血管生成、易損斑塊形成，從而促進(jìn)炎癥和氧化應(yīng)激[20]。而高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C) 與冠心病的發(fā)生成負(fù)相關(guān)，主要是通過促進(jìn)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)、抗炎及抗氧化作用來發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。研究表明，MHR與STEMI患者Selvester QRS評分及TIMI風(fēng)險(xiǎn)評分相關(guān)[21,22]。國外一項(xiàng)薈萃分析，MHR是STEMI患者PCI術(shù)后的主要不良心血管事件及死亡率的預(yù)測指標(biāo)[23]。近年來，國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)MHR是預(yù)測STEMI患者IRA發(fā)生自發(fā)再通的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，預(yù)測IRA自發(fā)再通的ROC曲線下面積為0.821(95%CI=0.7540.887)；界點(diǎn)是18.23，此時敏感度為83.7%，特異度為67.0%，可用于臨床上對早期發(fā)生自發(fā)再通的患者進(jìn)行預(yù)估[24]。

降鈣素原(PCT)：是由甲狀腺C細(xì)胞產(chǎn)生的無活性降鈣素前肽物質(zhì)，其生成過程受細(xì)菌毒素及炎癥細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，是反應(yīng)機(jī)體炎癥因子的重要指標(biāo)。研究表明，PCT與NSTEMI患者冠狀動脈嚴(yán)重程度有關(guān)[25]。國內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PCT為0.085μg/L時，此時敏感度較高，達(dá)到0.844，當(dāng)PCT≤0.085μg/L時，冠脈自通率有增高趨勢，可以作為STEMI患者生自發(fā)再通的指標(biāo)[26,27]，其機(jī)制可能為炎癥反應(yīng)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成內(nèi)皮功能障礙，減弱內(nèi)皮細(xì)胞抗血栓的功能，減弱纖溶系統(tǒng)活性，進(jìn)而影響冠脈自發(fā)再通，而且還可以促進(jìn)血小板聚集，降低抗血小板藥物的敏感性，阻礙梗死動脈自發(fā)再通。

2 纖溶相關(guān)因子

D-二聚體(D-Dimer)/纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)：是纖維蛋白單體經(jīng)活化后，經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，其水平升高提示體內(nèi)存在血栓形成和繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)。D-Dimer、FDP水平升高，提示機(jī)體內(nèi)有血栓形成，表明體內(nèi)存在纖維蛋白被降解。目前認(rèn)為STEMI主要發(fā)病機(jī)制為冠脈不穩(wěn)定斑塊破裂或糜爛，繼發(fā)血栓形成阻塞冠狀動脈血管，導(dǎo)致心肌細(xì)胞持續(xù)性缺氧壞死，因此IRA自發(fā)再通過程可能需經(jīng)歷血栓溶解過程[28]。在STEMI患者溶栓過程中，D-Dimer常被用于監(jiān)測溶栓效果，溶栓后短期D-Dimer水平升高，之后快速下降，提示溶栓有效，且降低至正常水平被看作是溶栓治療停止指征，而D-Dimer在溶栓后持續(xù)升高，常提示溶栓藥物劑量不足[29,30]。最近研究發(fā)現(xiàn)[31]低D-Dimer、FDP水平是梗死動脈自發(fā)再通保護(hù)因素且D-Dimer預(yù)測梗死動脈自發(fā)再通優(yōu)于FDP。

纖維蛋白原/白蛋白(FAR)：纖維蛋白原、白蛋白均由肝臟產(chǎn)生。正常生理情況下，機(jī)體凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)處于動態(tài)平衡，共同影響血栓的形成或溶解。在STEMI過程中，纖維蛋白原在凝血酶的作用下活化成纖維蛋白，參與內(nèi)源性凝血過程，而較低的白蛋白促進(jìn)纖維蛋白溶解。此外，環(huán)前列腺素(PGI2)的生物利用度依賴于血清白蛋白水平，低白蛋白可能有抗血小板聚集作用[32]。研究表明，纖維蛋白原在冠心病發(fā)展過程中起重要作用[33]，且青少年STEMI發(fā)生與纖維蛋白原有關(guān)[34]。Kurtul等[35]的研究發(fā)現(xiàn)，白蛋白與ACS患者SYNTAX評分及住院期間不良事件發(fā)生率有關(guān)。國外研究發(fā)現(xiàn)，STEMI患者FAR與冠狀動脈SYNTAX評分呈正相關(guān)，為冠狀動脈嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測因素[35]。Zhao等[36]研究發(fā)現(xiàn)FAR與急性 STEMI 患者梗死相關(guān)動脈自發(fā)再通呈獨(dú)立負(fù)關(guān)聯(lián)且FAR 預(yù)測急性 STEMI 患者梗死相關(guān)動脈自發(fā)再通的曲線下面積為0.807 (95%CI 0.630～0.758，)診斷臨界值為 9.26，敏感度為76.9%，特異度為75.9%，是一種較好預(yù)測指標(biāo)。

3 ABO血型

ABO血型與冠心病有關(guān)，且A型和非O型血都是冠心病的危險(xiǎn)因素[37]；研究表明，ABO血型與AMI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，非O型較之O型血STEMI患者的梗死范圍更大[38]。Lin等[39]研究發(fā)現(xiàn)O型血是STEMI患者自發(fā)再通的獨(dú)立預(yù)測因素，A型血則與自發(fā)再通的發(fā)生呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)，其機(jī)制可能與體內(nèi)凝血因子含量不同有關(guān)。

4 內(nèi)皮素-1(ET-1)

是血管內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放的一種具有強(qiáng)烈縮血管作用的多肽，在機(jī)體缺血、缺氧及缺血再灌注損傷時產(chǎn)生，可促進(jìn)冠脈痙攣及冠脈內(nèi)血栓形成。在急性心肌梗死過程中，ET-1通過參與中性粒細(xì)胞的聚集和活化以及巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，降低NO途徑活性及增強(qiáng)了活性氧(ROS)的形成，從而促進(jìn)炎癥和氧化應(yīng)激[40]。Gao等[41]研究發(fā)現(xiàn)入院時高血漿ET-1水平獨(dú)立地預(yù)測STEAMI T2DM患者PCI后無復(fù)流。國外研究顯示ET-1可以作為預(yù)測STEMI患者IRA自發(fā)再通的新型標(biāo)志物[42]。

5 血清apelin

是血管緊張素1型受體相關(guān)蛋白 (APJ) 的內(nèi)源性配體。Zhang等[43]研究發(fā)現(xiàn)apelin改善心肌梗死后心功能，其機(jī)制通過可增加梗死心肌的血管生成。Liu等[43]研究顯示血清apelin水平可預(yù)測STEMI患者PCI術(shù)后的主要心血管不良事件。Zhou等[44]研究發(fā)現(xiàn)apelin是STEMI患者發(fā)生自然再通的獨(dú)立預(yù)測因素，入院Apelin水平＞0.75 ng/mL提示患者自發(fā)再通的概率較高。

6 小結(jié)與展望

在臨床工作中，上述所涉及血清學(xué)指標(biāo)都可通過簡單方便的檢測直接或間接得到，易于觀察，雖然對STEMI患者IRA自發(fā)再通的預(yù)測價值較弱，但多種血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合可能對診STEMI患者IRA自發(fā)再通診治具有指導(dǎo)作用。在未來，可著重研究這些指標(biāo)的功能作用及其具體的發(fā)病機(jī)制，使其作為潛在的生物標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)，為AMI患者帶來福音。