黑逍遙散從血論治阿爾茲海默病探析

彭 超，王虎平，米彩云，張 艷

(甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000)

阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種老年性神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為記憶喪失和其他腦內(nèi)少數(shù)區(qū)域膽堿能神經(jīng)元變性引起的認(rèn)知功能障礙，亦可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)能力障礙，甚至性格發(fā)生巨大變化[1-2]。它的主要病理特征是β樣淀粉蛋白(β-Amyloid，Aβ)的沉積和Tau蛋白過(guò)度磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)[3]，隨著人口老年化進(jìn)程的加快，AD的患病人數(shù)逐年增加，據(jù)報(bào)告預(yù)計(jì)在2050年全世界患病人數(shù)將達(dá)到1.315億[4]，我國(guó)患病人數(shù)預(yù)計(jì)2020年將達(dá)到1450萬(wàn)，并且預(yù)計(jì)每10年將增加500萬(wàn)[5],給家庭和社會(huì)造成巨大的負(fù)擔(dān)。研究者提出了諸如Aβ假說(shuō)、Tau蛋白異常磷酸化假說(shuō)、神經(jīng)元凋亡假說(shuō)、自由基損傷假說(shuō)等多種學(xué)說(shuō)，仍未能完全闡釋清楚其發(fā)病機(jī)制，也沒(méi)有有效的藥物、治療方案以阻斷其疾病的進(jìn)程[6],AD在中醫(yī)上多歸為“呆病”“癡呆”“健忘”等范疇，多從腎虛、肝郁、脾弱等臟腑不調(diào)或從痰火瘀等邪氣阻絡(luò)論治，并達(dá)成了一定的共識(shí)[7]，顯示了中醫(yī)在防治AD上的獨(dú)特的療效和優(yōu)勢(shì)。進(jìn)一步深入挖掘中醫(yī)經(jīng)典理論，多角度探求防治AD新的治療方式，也是中醫(yī)人“傳承精華、守正創(chuàng)新”的使命。通過(guò)查閱文獻(xiàn)可知，研究者防治AD多從調(diào)臟腑等方面入手，而少有醫(yī)家根據(jù)“血乃神之所附”，而從血論治阿爾茲海默病。筆者選擇以健脾養(yǎng)血，疏肝調(diào)經(jīng)的經(jīng)典方黑逍遙散為代表，從理論、實(shí)驗(yàn)及臨床研究三方面來(lái)探析從血論治AD的科學(xué)性。

1 從血論治AD的理論探討

1.1 血乃神之所附 《難經(jīng)·二十二難》云：“血主潤(rùn)之”，表明血液具有濡養(yǎng)全身五臟六腑、四肢百骸的作用?！毒霸廊珪?shū)·血證》也提到：“故凡為七竅之靈，為四肢之用，為筋骨之和柔，為肌肉之豐盛，以至滋臟腑，安神魂，潤(rùn)顏色，充營(yíng)衛(wèi)，津液得以通行，二陰得以調(diào)暢，凡形質(zhì)之所在，無(wú)非血之用也”，闡釋了血液是循行于脈內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，通過(guò)提供營(yíng)養(yǎng)來(lái)維系人體正常的生命活動(dòng)。《靈樞·營(yíng)衛(wèi)生會(huì)》有言：“血者，神氣也”?！鹅`樞·本神》述:“肝藏血，血舍魂……脾藏營(yíng)，營(yíng)舍意……心藏脈，脈舍神”。進(jìn)一步說(shuō)明血不僅僅是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還是人的精神意識(shí)活動(dòng)和認(rèn)知、學(xué)習(xí)記憶的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，人的精神意識(shí)活動(dòng)的自我調(diào)節(jié)和控制有賴于五臟精血的充沛?！鹅`樞·平人絕谷》言:“血脈和利，精神乃居”，《素問(wèn)·八正神明論篇》:“血?dú)庹撸酥?，不可不?jǐn)養(yǎng)”，也表明了為使人精神活動(dòng)正常，神志安定，需要人體氣血的正常運(yùn)行。

1.2 血亂而至神喪——血與AD發(fā)病的關(guān)系 AD是以記憶能力減弱或喪失，認(rèn)知功能障礙為主要表現(xiàn)的疾病，中醫(yī)認(rèn)為精盈則神明，精虧則神疲，AD的臨床表現(xiàn)為失神、少神，與精血的盈虧和運(yùn)行有著密切關(guān)系，特別常見(jiàn)為血虛和血瘀。如明·方隅集撰《醫(yī)林繩墨》所述:“夫人身之血?dú)庖玻裰栏秸?，并行而不悖，循環(huán)而無(wú)端，以成生不息之運(yùn)用……故血亂而神即失常也”[8]。反映了血液運(yùn)行失度會(huì)引發(fā)人的神志活動(dòng)異常?！堆C論》載：“凡心有淤血，亦令健忘”。《傷寒論》也提到：“其人善忘者，必有蓄血”。由此可見(jiàn)，AD的記憶學(xué)習(xí)能力和認(rèn)知能力異常可概括為兩大病機(jī)，一是血行不暢，血脈瘀阻，阻于腦絡(luò)，使腦竅失養(yǎng)，致神機(jī)失用。二是血虛而腦髓失養(yǎng)，腦竅失潤(rùn)，神失所養(yǎng)，致神不得安。故而以養(yǎng)血和血之法防治AD，可使五臟精血充盈，血脈運(yùn)行有度，則神思清明。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有研究也發(fā)現(xiàn)AD患者的腦血流灌注在額葉、顳葉、枕葉、頂葉等部位有顯著減弱，以此表明其腦區(qū)血流灌注與認(rèn)知功能障礙之間聯(lián)系密切[9]。紅細(xì)胞指數(shù)和貧血也被認(rèn)為是AD的發(fā)生發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)因素[10]，血液中的血清總膽紅素、直接和間接膽紅素可能為AD的非獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血清白蛋白水平可能為AD的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]，血漿中同型半胱氨酸(Hcy)升高水平、血尿酸(UA)降低水平與AD患者的癡呆嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，高Hcy水平與AD患者的精神行為癥狀有關(guān)[12]。阿爾茨海默病患者外周血清中存在microRNA-146a、Aβ1-42蛋白、Tau蛋白的差異表達(dá)，且microRNA-146a可能是通過(guò)調(diào)控Aβ1-42蛋白而不是Tau蛋白進(jìn)而參與AD的發(fā)病[13]。這從側(cè)面也反應(yīng)了血液代謝失常與AD的關(guān)系密切，因此養(yǎng)血和血，使五臟精血充盈，血脈運(yùn)行有度不失為一種防治AD的有效方式。很多研究也證明了其有效性，例如喬森等[14]認(rèn)為血瘀是AD的致病因素，也是其致病產(chǎn)物，并用化瘀的方式治療AD取得良好的療效。劉建春等[15]認(rèn)為當(dāng)歸補(bǔ)血湯能補(bǔ)氣生血且在預(yù)防和治療AD上有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，張來(lái)[16]研究中藥治療AD的臨床研究也發(fā)現(xiàn)活血和養(yǎng)血藥使用頻次較多。張文華[17]將110例老年性癡呆患者隨機(jī)分為觀察組與治療組各55例,對(duì)照組患者給予常規(guī)西藥治療,觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服通竅活血湯，發(fā)現(xiàn)觀察組治療AD患者效果顯著，這些為從血論治阿爾茲海默病的有效性提供了理論和臨床依據(jù)。

2 黑逍遙散基于“從血論治”AD的理論探討

黑逍遙散原是補(bǔ)腎養(yǎng)血，疏肝健脾的經(jīng)典方，出自于《醫(yī)宗己任編》，它由“熟地、柴胡、薄荷、白術(shù)、茯苓、白芍、當(dāng)歸、生姜、炙甘草”藥物組成?！端貑?wèn)·六節(jié)藏象論》曰：“腎藏精，精能生髓。”《景岳全書(shū)·血證》載有：“血即精之屬也”。《侶山堂類辨·辨血》中云：“腎為水臟，主藏精而化血”?！吨T病源候論·虛勞病諸候下》論曰：“腎藏精，精者，血之所成也”。《類經(jīng)》指出：“腎之精液入心化赤而為血”?？梢?jiàn)，中醫(yī)認(rèn)為精血同源，腎為藏精之臟，為化生血液的重要臟腑。腎精可化生為營(yíng)血以填髓充腦，供養(yǎng)人之元神。為此《醫(yī)林改錯(cuò)》記載:“小兒無(wú)記性者，腦髓未滿，年高無(wú)記性者，腦髓漸空”。因此腎精充足則血液充盈，精血互滋，以填腦髓，安神魂。黑逍遙散中重用熟地為君藥，以發(fā)揮其補(bǔ)腎填精以滋養(yǎng)血液的主導(dǎo)作用。味甘而重，專能補(bǔ)血的當(dāng)歸，和補(bǔ)血斂陰柔肝的白芍共為臣藥，以養(yǎng)血補(bǔ)血，使血脈充盈。且當(dāng)歸，其氣輕而辛，故又能行血，補(bǔ)中有動(dòng)，使血行有度，補(bǔ)血而不滯血?！鹅`樞》言:“血者，水谷之精也，生化于脾”,“脾藏營(yíng)，營(yíng)舍意”，且脾主統(tǒng)血，使血液在脈中正常運(yùn)行而不溢于脈外，脾健則血足，血足則意安。故佐以白術(shù)、茯苓、生姜、炙甘草以健脾益氣，健運(yùn)后天氣血生化之源。再佐以柴胡、薄荷疏肝行氣，散肝郁之熱，使肝氣條達(dá)，氣機(jī)通常，血隨氣行則血液運(yùn)行有度[18]。全方配伍，使精充血足，生化有源，血脈和利，運(yùn)行有度，而魂有所藏，神有所安。且臨床上黑逍遙散用于治療再生障礙性貧血發(fā)現(xiàn)其能緩解貧血和出血癥狀[19]，因此，具有“養(yǎng)血安神、行血寧神”功效的黑逍遙散可安神魂，滋腦髓，改善學(xué)習(xí)記憶與認(rèn)知能力，符合從血論治阿爾茲海默病的理論。

3 黑逍遙散防治AD的實(shí)驗(yàn)研究

近年來(lái)黑逍遙散防治AD的實(shí)驗(yàn)研究較多，如馬春林等[20]使用黑逍遙散干預(yù)APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)現(xiàn)，此方能夠調(diào)控AD模型小鼠海馬神經(jīng)元中Ca2+-CaM/CaMKⅡα信號(hào)通路,降低海馬神經(jīng)元中Ca2+的濃度，下調(diào)CaM基因和蛋白的表達(dá)，提高AD小鼠不同腦區(qū)參與細(xì)胞記憶形成機(jī)制的鈣調(diào)蛋白依耐性激酶2α(CaMKⅡα)的表達(dá)，不僅如此，研究還發(fā)現(xiàn)黑逍遙散提高海馬環(huán)腺苷酸應(yīng)答元件結(jié)合蛋白1(CREB1)的表達(dá)，調(diào)節(jié)Aβ在海馬區(qū)的異常代謝，以發(fā)揮其改善AD小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，減緩認(rèn)知功能的損傷的作用，達(dá)到防治AD的效果。崔淑梅等[21]也使用黑逍遙散灌胃干預(yù)APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠，發(fā)現(xiàn)黑逍遙散能夠顯著改善AD小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,其機(jī)制可能與減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過(guò)度應(yīng)激反應(yīng)等方面有關(guān)。吳紅彥等[22]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)黑逍遙散可調(diào)節(jié)Aβ在海馬區(qū)的異常沉積和降解，并改善AD小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。楊長(zhǎng)生[23]通過(guò)制作AD大鼠模型，后用黑逍遙散干預(yù)，發(fā)現(xiàn)黑逍遙能有效降低AD模型大鼠血清中腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)這些炎性因子的表達(dá)，改善大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

4 黑逍遙散的防治AD的臨床研究

婁勍等[24]使用黑逍遙散加減治療阿爾茲海默病，對(duì)照組以腦復(fù)康(吡拉西坦片)口服發(fā)現(xiàn)治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，因此使用黑逍遙散加減治療阿爾茲海默病的療效確切,值得臨床研究進(jìn)一步發(fā)展推廣。目前黑逍遙散防治AD的臨床研究較少，仍缺乏足夠的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的支撐，因此加大黑逍遙散防治AD臨床研究的推廣力度，或許能填補(bǔ)這一空缺。

5 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，中醫(yī)經(jīng)典理論以及相關(guān)研究表明了血液是人精神意識(shí)活動(dòng)及學(xué)習(xí)記憶等神志活動(dòng)的主要物質(zhì)基礎(chǔ)。黑逍遙散是養(yǎng)血補(bǔ)血，疏肝健脾的經(jīng)典方劑，從中醫(yī)對(duì)AD病因病機(jī)的理論探討到相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究都證明黑逍遙散從血論治AD具有科學(xué)性和可行性。盡管目前這些研究數(shù)據(jù)不夠完善，關(guān)于血虛、血瘀型AD模型建立以及中醫(yī)干預(yù)機(jī)制研究較少，臨床研究數(shù)據(jù)相對(duì)缺乏，但這也為繼續(xù)深化黑逍遙散防治AD的中西醫(yī)機(jī)制研究，提供了更為廣闊的空間，以期充分發(fā)揮中醫(yī)藥在防治AD的特色優(yōu)勢(shì)，為中醫(yī)藥治療AD提供新的思路，探尋科學(xué)依據(jù)，提高中西醫(yī)結(jié)合防治的水平。