腸道菌群變化與兒童注意缺陷多動障礙發(fā)病的關系及相關治療研究進展

李媛媛，吳禹佳，鄭玲玲

1 陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院預防保健科，重慶400037；2 陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院骨科

注意缺陷多動障礙（ADHD）是兒童和青少年時期常見的精神發(fā)育障礙性疾病。世界范圍內，兒童ADHD 發(fā)病率約為7%，且呈逐年增高趨勢［1］。學齡前兒童ADHD 癥狀主要表現(xiàn)為運動不穩(wěn)定、攻擊和破壞性行為，隨著年齡增長，過度活躍、任性、沖動行為等會逐漸得到控制或減弱，但注意力不集中癥狀會長久保持，甚至持續(xù)終生［2］。ADHD 發(fā)病機制尚未明確，主要與遺傳易感性、環(huán)境因素有關。近期研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與大腦之間的雙向交流可通過代謝途徑、迷走神經途徑和免疫途徑等機制影響ADHD 的發(fā)生和發(fā)展，通過益生菌和飲食干預調節(jié)腸道菌群以治療兒童ADHD 也得到越來越多的關注?，F(xiàn)就腸道菌群變化與兒童ADHD發(fā)病的關系及相關治療研究進展進行綜述，以期為預防或治療兒童ADHD提供新的思路。

1 ADHD患兒腸道菌群變化

腸道菌群是人類腸道中大量存在的微生物，數(shù)量是人體細胞的十余倍。腸道菌群在2~3 歲時建立，因此生命早期和兒童時期腸道菌群的相關研究對于探索人體疾病的發(fā)生與發(fā)展過程至關重要［3］。近年來，多項研究表明，ADHD 患兒腸道菌群的組成發(fā)生了顯著變化，提示腸道菌群在ADHD 的發(fā)展過程中起著重要作用。

AARTS 等［4］通過 16 S rRNA 基因測序研究了荷蘭19 例ADHD 患兒和77 例對照組腸道菌群組成情況，對基因序列V3～V4 區(qū)域擴增和測序分析，發(fā)現(xiàn)ADHD 組患兒糞便中雙歧桿菌屬數(shù)量顯著增加，是對照組的1.4~1.6 倍；該研究還發(fā)現(xiàn)ADHD 患兒糞便中環(huán)己二烯脫水酶（CDT）表達顯著增加，且與雙歧桿菌豐度增加顯著相關。CDT 是一種單胺前體，參與苯丙氨酸的合成，而苯丙氨酸是多巴胺和去甲腎上腺素的前體，神經遞質水平表達有可能參與了ADHD 的發(fā)病。JIANG 等［5］分析了來自于中國的 51例ADHD 青少年和32 例健康對照組的腸道菌群組成情況，測序結果顯示，ADHD 患者糞桿菌顯著減少。張珊等［6］研究發(fā)現(xiàn)，ADHD 患兒與健康兒童的腸道菌群α 多樣性一致，但在菌屬水平上糞桿菌屬明顯降低，而腸球菌屬、氣味桿菌屬增高；在菌種水平上發(fā)現(xiàn)ADHD 患兒的普氏棲糞桿菌、毛螺科菌及活潑瘤胃球菌顯著減少，而擬桿菌、木假單胞菌及小韋榮球菌顯著增多。PREHN-KRISTERSEN 等［7］研究則顯示，ADHD 患兒腸道菌群α 多樣性降低，且α多樣性與多動癥評分呈負相關，但α 多樣性與注意力問題、沖動和臨床癥狀之間沒有相關性；該研究還發(fā)現(xiàn)ADHD 患兒腸道擬桿菌的相對豐度與多動、沖動水平呈正相關。

目前已知ADHD患兒腸道菌群的組成發(fā)生了顯著變化，但當前研究結論不一致，共識較少，ADHD患兒的腸道菌群變化特征仍不明確。分析原因：①入組年齡不同，例如AARTS 等［4］的研究中對照組年齡明顯大于ADHD 組，由于雙歧桿菌會隨著年齡的增大而減少［8］，兩組之間的年齡差異可能是重要的混雜因素。②研究設計不同，如糞便樣品的制備方法、核酸提取和生物信息學分析技術不同，也可能導致腸道菌群研究的整體可比性較低，多數(shù)學者選擇對 16 S rRNA 的 V3 和 V4 區(qū)域進行擴增［4-5］，也有學者擴增的是 16 S rDNA 的 V1 和 V2 區(qū)域［7］，這可能也會產生結果的差異。③大部分研究樣本量偏小，并且是在不同國家、地區(qū)和種族之間進行的，飲食習慣可能也是影響腸道菌群的重要因素，導致不同研究結果之間可比性降低［9］。

2 腸道菌群變化在ADHD發(fā)病中的作用機制

腸道菌群的改變或失調可通過腸－腦軸而影響神經系統(tǒng)的發(fā)育與功能，繼而導致ADHD 的發(fā)生和發(fā)展［10］。目前研究認為，腸道菌群變化參與ADHD發(fā)病的可能機制包括代謝途徑、迷走神經途徑和免疫途徑。

2.1 代謝途徑 代謝途徑是宿主的微生物組、表觀組和代謝組通過神經遞質和代謝物的合成而發(fā)生的相互作用。有研究表明，與ADHD 癥狀有關的神經遞質可由腸道菌群產生，例如雙歧桿菌屬可產生多巴胺，多巴胺缺乏會導致小鼠社交行為受損［11］；乳酸菌屬、鏈球菌屬、埃希菌屬、摩根菌屬及克雷伯軍屬可產生血清素，血清素是與記憶有關的重要神經遞質，主要調節(jié)情緒和認知能力［12］；雙歧桿菌屬、乳酸菌屬、埃希菌屬可產生γ-氨基丁酸（GABA），可以舒緩或抑制過度興奮和激烈的神經信息傳導［13］。雖然還沒有證據(jù)表明腸道中神經遞質能穿過血腦屏障或直接與ADHD 患者的大腦功能產生聯(lián)系，但腸道菌群可增加由乳酸菌、鏈球菌等產生的色氨酸（血清素前體）的循環(huán)利用率，循環(huán)中的色氨酸會穿過血－腦屏障，影響大腦中血清素的合成［14］。SWANN 等［15］的研究也表明，許多腸道菌群的衍生代謝物如丙酸咪唑能夠以活性或前體分子的形式穿過血－腦屏障，供宿主大腦神經遞質的進一步處理和利用。此外，腸道菌群產生的維生素B6、短鏈脂肪酸（SCFAs）等代謝物也可能對腸道、大腦和行為產生影響［16-17］。磷酸吡哆醛（PLP）是維生素B6的一種代謝活性形式，是去甲腎上腺素、色氨酸、血清素、多巴胺和GABA的重要輔酶。DOLINA 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，ADHD 患兒 PLP依賴酶的活性受損，認為維生素B6代謝紊亂可能是導致ADHD 發(fā)病的重要生化紊亂。SCFAs（如乙酸、丙酸、丁酸等）是厭氧菌群對腸道內膳食纖維和抗性淀粉發(fā)酵的主要代謝產物，SCFAs 可能直接或間接地影響腸－腦軸和大腦功能，用丙酸處理的大鼠可表現(xiàn)出認知受損和運動活動水平增加等ADHD樣行為［18］?？傊?，神經遞質通過代謝途徑可作為細胞間的識別因子而影響神經系統(tǒng)功能，未來的研究需要減少代謝分析中的混雜因素，為ADHD 建立廣泛和有代表性的生物標志物。

2.2 迷走神經途徑 迷走神經是副交感神經系統(tǒng)的重要組成部分，是第10 對腦神經，由連接胃腸道和中樞神經系統(tǒng)的前后兩部分組成，參與調節(jié)人體心率、呼吸和情緒、免疫反應、消化等功能。腸道菌群通過迷走神經向中樞神經系統(tǒng)傳入信號，產生相應的神經元興奮或抑制作用。例如長雙歧桿菌可通過激活迷走神經通路，向中樞神經系統(tǒng)發(fā)出信號，降低腸神經元的興奮性［19］；刺激腸道迷走神經傳入纖維會影響腦干的單胺能系統(tǒng)，該系統(tǒng)在情緒調節(jié)和焦慮癥等精神疾病的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。BREIT等［20］報道稱腸道菌群對ADHD患者的情緒調節(jié)是通過影響迷走神經的活動而起作用的。持續(xù)的迷走神經刺激，即通過手術植入電極對迷走神經進行電刺激，可以增強大鼠血清素和去甲腎上腺素的神經元功能［21］，但目前還沒有研究直接評估迷走神經刺激對ADHD 患者的臨床影響。此外，三叉神經刺激的作用方式與迷走神經相似，有研究表明，使用三叉神經刺激治療ADHD 患兒4 周后，臨床癥狀明顯改善且患兒耐受性好、風險性?。?2］。上述研究表明，迷走神經途徑是介導腸道菌群對大腦功能和行為影響的基礎，該通路刺激不足可能是ADHD 發(fā)病的一種潛在機制，隨著對腸道菌群－腸－腦軸研究的不斷深入，針對迷走神經調節(jié)相關腸道菌群從而延緩ADHD 相關神經發(fā)育障礙性疾病發(fā)病將是未來的發(fā)展方向。

2.3 免疫途徑 神經－內分泌－免疫網絡學說認為，神經系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的細胞間可通過直接接觸傳遞或產生釋放活性因子進行信息溝通，細胞因子不僅是免疫調節(jié)網絡的中心環(huán)節(jié)，對神經元和神經膠質細胞的功能也有調控作用。已有研究表明，腸道菌群通過免疫途徑與ADHD 存在密切關聯(lián)，腸道菌群失調導致腸道通透性增加，繼而引起免疫失調［23］。在ADHD 患者中，炎癥可導致血腦屏障和神經信息傳導破壞，循環(huán)中的促炎細胞因子如白細胞介素（IL）-13、IL-16 和腫瘤壞死因子α 水平升高與ADHD 癥狀相關，導致ADHD 患者特應性疾?。òㄌ貞云ぱ?、變應性鼻炎、濕疹和自身免疫性疾?。┑陌l(fā)病率增加，研究者推測腸道菌群在特應性疾病和ADHD 的共同發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用［24］。此外，腸道菌群的代謝產物如SCFAs具有抗炎作用，反過來可影響腸道菌群組成和宿主免疫系統(tǒng)的動態(tài)平衡，直接或間接地影響腸－腦軸和大腦功能［25］；SCFAs 可與腸上皮細胞和中性粒細胞、單核細胞等免疫細胞發(fā)生局部相互作用，影響腸上皮屏障功能和免疫耐受［26］；SCFAs 也可直接到達大腦并作用于抗原遞呈細胞，在維持中樞神經系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用［27］。關于腸道菌群通過免疫途徑靶向干預對ADHD相關臨床癥狀（如情感和認知功能）的影響及機制尚需更深入的研究。

3 針對腸道菌群的治療方案在ADHD 治療中的應用

目前ADHD 的主要治療方法是行為和藥物療法。哌醋甲酯是治療兒童ADHD的首選中樞神經系統(tǒng)興奮劑，其常見的不良反應是失眠、厭食、腹痛和頭痛［28］?？紤]到精神興奮劑的安全性和治療依從性不佳，益生菌和飲食干預等非藥物治療AHDH 的方案備受關注。

3.1 益生菌 益生菌是對宿主健康有益的活性微生物，可通過多種方式影響宿主，包括調節(jié)腸道屏障的完整性和酶的形成、有機酸和抗菌化合物的產生、與腸道微生物相互作用及調節(jié)免疫功能等［29］。嚙齒類動物相關研究發(fā)現(xiàn)，益生菌可增加皮質N-甲基-D-天冬氨酸受體功能，提高認知能力［30］。有學者對自閉癥譜系障礙兒童使用益生菌輔助干預發(fā)現(xiàn)，益生菌能改善行為和神經生理狀態(tài)，患兒的執(zhí)行能力和注意力顯著提高［31］。此外，有小樣本研究顯示，生命早期補充益生菌可降低ADHD的發(fā)病風險［32］。實際上，補充益生菌并不是作用于大腦影響行為，而是通過腸道菌群平衡改善腸－腦軸的相關功能、調節(jié)免疫來治療ADHD，或可作為ADHD治療的新思路。

3.2 飲食干預 飲食模式與ADHD 存在顯著關聯(lián)，高糖飲食和飽和脂肪酸過量攝入會增加ADHD的發(fā)病風險，而鋅、鐵、不飽和脂肪酸可減少或延緩ADHD 發(fā)病。與腸－腦軸相關的腸道菌群可能在ADHD 的飲食干預機制中發(fā)揮重要作用［33］。WANG等［34］研究顯示，ADHD 患兒腸道菌群中的薩特菌屬與乳制品、堅果、豆類、鐵蛋白和鎂的攝入量顯著相關。STEVENS 等［35］對 17 例 ADHD 患兒進行為期 10周的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑對照組相比，補充微量營養(yǎng)素可顯著改善ADHD患兒的注意力和情緒調節(jié)能力；通過16 S rRNA 測序發(fā)現(xiàn)，補充微量營養(yǎng)素后患兒糞便中放線菌門豐度顯著下降，很大程度歸因于雙歧桿菌增加，從而確認了雙歧桿菌和ADHD之間潛在的關聯(lián)，同時也說明使用微量營養(yǎng)素調節(jié)腸道雙歧桿菌豐度，對減輕ADHD 患兒的多動行為有益?？傊?，飲食干預通過改變營養(yǎng)素的可利用性來調節(jié)腸道菌群，治療ADHD 相對安全，無不良反應，更易被患兒家長接受，但進一步臨床應用還需要更多的循證研究支持。

綜上所述，ADHD 患兒的腸道菌群發(fā)生變化，異常的腸道菌群可能通過代謝途徑、迷走神經途徑和免疫途徑調節(jié)ADHD 患兒的中樞神經系統(tǒng)、胃腸生理、免疫狀態(tài)，繼而導致ADHD相關行為的發(fā)生。通過益生菌或飲食干預可改善ADHD癥狀。隨著腸道菌群在ADHD病因學和作用機制方面研究的不斷深入，預防或治療ADHD的新靶點、新方案都將得到快速的探索和發(fā)展。