尼古丁藥理學(xué)作用機(jī)制及在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

陸凡晟，徐曉銘，司成，張洋，戴建國

南京中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)院整合醫(yī)學(xué)學(xué)院，南京210023

尼古丁是煙草中的主要活性成分，由于其致癮性，早期一直被認(rèn)為只對人體產(chǎn)生危害，是多系統(tǒng)多器官疾病的危險(xiǎn)因素。但隨著對尼古丁研究的深入，發(fā)現(xiàn)其可迅速透過血腦屏障興奮神經(jīng)系統(tǒng)，通過作用于煙堿能受體協(xié)助調(diào)整神經(jīng)介質(zhì)釋放，并調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的多重通路來影響病理過程，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)－免疫調(diào)節(jié)及鎮(zhèn)痛等作用，可作為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在藥物。近年來流行病學(xué)調(diào)查顯示，吸煙者神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率低于非吸煙者，并有大量實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明，尼古丁在阿爾茲海默癥（AD）、帕金森?。≒D）、精神分裂癥（SCZ）、抑郁癥、注意缺陷/多動障礙（ADHD）等神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)治療研究中都取得了一定療效，具有重要的藥物轉(zhuǎn)化價(jià)值。然而，尼古丁在不同濃度、劑量和條件下可對人體產(chǎn)生不同作用，深入了解尼古丁的藥理學(xué)機(jī)制有利于發(fā)揮其正向的治療或預(yù)防作用，可為尼古丁及其類似物的臨床應(yīng)用及神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)藥物研發(fā)提供理論依據(jù)。

1 尼古丁藥理學(xué)作用機(jī)制

尼古丁在人體主要作用于煙堿型乙酰膽堿受體（nAChRs）。在哺乳動物的大腦中，nAChRs 有9 個α亞基（α2~10）和 3 個 β 亞基（β2~4），其同源五聚體由 α7、α8、α9或 α10亞基構(gòu)成，異源五聚體由 α2~α6、β2~β4中的單體亞基組合構(gòu)成，α4β2、α3β4和α7（同源）是人類大腦中最豐富的受體亞型，而不同亞型的尼古丁有不同的功能作用。

1.1 神經(jīng)保護(hù)作用 尼古丁能夠結(jié)合于以α4β2、α7nAChR為主的膽堿能受體，保護(hù)神經(jīng)元免受損害和凋亡，協(xié)助神經(jīng)元恢復(fù)結(jié)構(gòu)和功能，其機(jī)制是通過PI3Ks/Akt 信號通路，上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)，促進(jìn)應(yīng)激條件下神經(jīng)元的存活。長期的nAChR 刺激可誘導(dǎo)細(xì)胞膜中nAChR 表達(dá)上調(diào)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［1］。研究表明，長期的尼古丁刺激會誘使細(xì)胞膜中α7nAChR 數(shù)量增多，并提高其神經(jīng)元保護(hù)作用。此外，尼古丁可提高腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平，其通過激活酪氨酸激酶受體B 促進(jìn)神經(jīng)元生長、發(fā)育及增加突觸可塑性，繼而在環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白調(diào)節(jié)下支持海馬中突觸長時程增強(qiáng)基因表達(dá)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［2］。尼古丁具有極佳的血腦屏障穿透能力，故其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的防治中具有一定的應(yīng)用前景。

1.2 神經(jīng)—免疫調(diào)節(jié)作用 尼古丁能通過膽堿能抗炎途徑（CAP）影響炎癥反應(yīng)的調(diào)控過程，發(fā)揮直接、高效的神經(jīng)—免疫調(diào)節(jié)作用［3］。尼古丁可激活CAP 中的關(guān)鍵因子α7nAChR，上調(diào)miR-124 表達(dá)，靶向激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子以減少IL-6、TNF-α 轉(zhuǎn)化酶的產(chǎn)生［4］。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，尼古丁給藥后（皮下注射0.3 mg/kg）小鼠結(jié)腸組織中Th1/Th2 平衡向Th1 轉(zhuǎn)化，顯著降低IL-6 表達(dá)，可預(yù)防DSS 誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎［5］。此外，尼古丁還可減輕內(nèi)毒素介導(dǎo)的發(fā)熱反應(yīng)，從而表現(xiàn)出抗炎特性［6］。

最近有學(xué)者提出，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）可 能 與 CAP 受 損 相 關(guān)［7］。 CAP 能 夠 作 用 于COVID-19 的病理靶點(diǎn)即細(xì)胞因子風(fēng)暴［8-9］，規(guī)避機(jī)體遭受免疫系統(tǒng)的攻擊，并阻礙COVID-19 向急性呼吸窘迫綜合征進(jìn)展。因此，尼古丁作為CAP 激動劑，有助于降低細(xì)胞因子風(fēng)暴的強(qiáng)度。雖吸煙不能被視為COVID-19 的保護(hù)因素，但尼古丁能否成為COVID-19的一種有效治療選擇，仍有待進(jìn)一步臨床研究證明［10］。

1.3 鎮(zhèn)痛作用 尼古丁能夠活化存在于疼痛傳輸途徑中的中樞神經(jīng)受體α7、α4β2、α5nAChR 等，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。疼痛是由痛覺感受器受到刺激后產(chǎn)生興奮，經(jīng)脊髓背角上行傳導(dǎo)至丘腦，經(jīng)整合后最終投射于大腦皮質(zhì)所表達(dá)出的負(fù)性情緒變化，伴有防御反應(yīng)。鎮(zhèn)痛藥的主要靶點(diǎn)是腦干下行抑制系統(tǒng)，即通過中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（PAG）中繼于延髓頭端腹內(nèi)側(cè)核（RVM），經(jīng)由脊髓背外側(cè)索下達(dá)至脊髓背角以緩解疼痛。IBORO 等［11］檢測到63%的PAGRVM 神經(jīng)元表達(dá)功能性α7nAChR，是抗傷害疼痛感受的核心位點(diǎn)。尼古丁能夠增強(qiáng)大鼠脊髓背角神經(jīng)元的抑制性突觸傳遞［12］，還可經(jīng)CAP 抑制p38-MAPK 及NF-κB 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，緩解炎癥持續(xù)疼痛狀態(tài)［13］。但是，尼古丁等激動劑的成癮性會導(dǎo)致治療窗狹窄和藥物濫用，故其鎮(zhèn)痛作用的臨床應(yīng)用受限。盡管如此，nAChRs 依然是疼痛的靶點(diǎn)，利用尼古丁研發(fā)鎮(zhèn)痛新藥物仍具可行性。

2 尼古丁對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療作用

nAChRs被尼古丁激活后可釋放多種神經(jīng)遞質(zhì)，且呈亞型特異性。其中，α7nAChR 與谷氨酸相關(guān)，α4β2nAChR與γ-氨基丁酸相關(guān)，α4β2/α6β2nAChR與多巴胺相關(guān)，α3β4nAChR 與乙酰膽堿相關(guān)。故而尼古丁具有多重生物學(xué)效應(yīng)，可被應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中。

2.1 AD AD 是以進(jìn)行性記憶障礙和行為反常為特征的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，典型的病理改變有：β淀粉樣蛋白（Aβ）在神經(jīng)細(xì)胞外沉積而成的神經(jīng)炎性斑（SPs）；過度磷酸化的tau 蛋白在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)聚集而成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NTFs）；神經(jīng)元缺失和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生；膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶和ACh 活性顯著降低。

目前AD 治療藥物多為膽堿酯酶抑制劑，主要針對 AD 發(fā)展進(jìn)程中 α4β2R、α7nAChR 減少的現(xiàn)象，但效果有限。而尼古丁可通過結(jié)合nAChRs 而使ACh釋放增加，還可提高大腦功能網(wǎng)絡(luò)效率，有益于AD 的預(yù)后［14］。一方面，尼古丁能抑制 β 折疊結(jié)構(gòu)的生成和β-分泌酶的表達(dá)以促進(jìn)Aβ 纖維分解、減少SPs 沉積［15］；另一方面，尼古丁能對抗基底核、顳葉和頂葉中低ACh水平造成的NTFs形成加劇，保護(hù)大腦神經(jīng)元免于Glu 興奮性中毒而導(dǎo)致凋亡。臨床試驗(yàn)也表明，AD 患者被連續(xù)給予尼古丁治療后，其記憶、認(rèn)知、行為功能皆有所改善。

2.2 PD PD 是以靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、姿勢步態(tài)障礙為特征的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，典型的病理改變有：黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元不可逆性喪失；殘留神經(jīng)元胞質(zhì)中α-突觸核蛋白蓄積，出現(xiàn)嗜酸性包涵體；紋狀體多巴胺含量顯著減少［16-18］。

流行病學(xué)調(diào)查顯示，吸煙與PD的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)。遺傳學(xué)分析也表明尼古丁依賴性基因簇rs588765與PD 的發(fā)病年齡密切相關(guān)［19］?？梢?，尼古丁可作為一種預(yù)防和緩解PD 癥狀的潛在藥物。在黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)中，α6β2nAChR 會受多巴胺能神經(jīng)元變性影響而使受體水平下降，長期尼古丁治療對紋狀體功能的修復(fù)作用可能來源于其對剩余α6β2nAChR 的刺激，而且尼古丁能夠阻斷特定亞型nAChRs 的活性，但這種雙重效應(yīng)是否都有利于PD 的治療尚未可知［20］。多項(xiàng)研究表明，尼古丁對PD 的神經(jīng)保護(hù)作用，主要包括對抗蛋白聚集、抗氧化應(yīng)激、抗炎反應(yīng)、抗細(xì)胞凋亡作用，拮抗6-羥基多巴胺、1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶、Glu、Mn 和Fe 所誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷等［21］，這就更好地解釋了尼古丁除了能改善PD 運(yùn)動癥狀之外，還能緩解PD 引發(fā)的心境低落、認(rèn)知障礙等非運(yùn)動癥狀。鑒于尼古丁與nAChRs 之間復(fù)雜的交互動態(tài)效用，其給藥方式和劑量尤為重要，有專家建議脈沖性尼古?。ū菄婌F劑）給藥也許是PD干預(yù)療法的最佳途徑。

2.3 SCZ SCZ 是以認(rèn)知、思維、情感、意志及人格等統(tǒng)一性失調(diào)、精神活動與現(xiàn)實(shí)環(huán)境分離為主要特征的精神障礙性疾病［22-23］，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，現(xiàn)今廣為認(rèn)可的是多巴胺功能亢進(jìn)假說。臨床上常使用抗D2受體藥物來治療SCZ 以拮抗其陽性癥狀，但其錐體外系反應(yīng)不良反應(yīng)影響患者的總體轉(zhuǎn)歸。

據(jù)報(bào)道，SCZ 患者的平均吸煙率較普通人群升高60%。眾多研究認(rèn)為，吸煙是一種減緩SCZ 神經(jīng)認(rèn)知癥狀的自我用藥形式?，F(xiàn)有研究證實(shí)，尼古丁可通過刺激α7nAChR 從而改善SCZ 患者的記憶和選擇性注意缺陷，鞏固丘腦皮質(zhì)功能連接性［24］。在SCZ易感基因中，過多的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1-ErbB4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)會致使海馬前額葉皮層通路中的N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）功能低下。YAMAZAKI 等［25］觀察到，慢性尼古丁暴露（皮下注射，0.5~1 mg/kg，2 次/天，注射 10~15 d）能招募 Fyn 來強(qiáng)化 GluN2ANMDAR 反應(yīng)，并上調(diào)Src 表達(dá)來強(qiáng)化GluN2B-NM?DAR 反應(yīng)，抵消 NRG1-ErbB4 過量對 SCZ 患者學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知功能的干擾。但是，近年來也有學(xué)者提出不同觀點(diǎn)，認(rèn)為吸煙行為會提升SCZ的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故尼古丁可否用作治療SCZ 的藥物尚有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.4 抑郁癥 抑郁癥是以心境低落、興趣匱乏、快感缺失為主征的精神障礙性疾病，其發(fā)病機(jī)制仍未完全明了，現(xiàn)今廣為認(rèn)可的是單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說。臨床上常使用SSRIs 來治療抑郁癥，但其具有緩慢起效的特點(diǎn)，存在許多缺陷［26］。

影像學(xué)檢查通過對大腦多個內(nèi)在功能網(wǎng)絡(luò)的識別，發(fā)現(xiàn)了與重度抑郁癥相關(guān)的網(wǎng)羅主要有默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）、中心執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)（CEN）、顯著網(wǎng)絡(luò)（SN）［27］。許多研究著力于尼古丁和其他nAChRs 激動劑對腦功能的影響，發(fā)現(xiàn)尼古丁可減弱DMN（任務(wù)陰性）區(qū)域、SN 區(qū)域的活性、同時加強(qiáng)CEN（任務(wù)陽性）區(qū)域活性從而改善抑郁癥的核心癥狀［28］。在電生理和分子實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)激誘發(fā)的長期抑郁癥（LTD）鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（CaN）和P-CaMKII 表達(dá)水平顯著上升，尼古丁治療可延緩LTD 加重并使CaN、PCaMKII 水平回歸正常［29］。但同樣地，吸煙行為和抑郁癥之間的聯(lián)系可能是雙向的，nAChRs激動劑雖有望成為治療抑郁癥的新手段，但其實(shí)際運(yùn)用依然需要嚴(yán)格把關(guān)。

2.5 ADHD ADHD 是以注意力渙散、活動過度、沖動任性、學(xué)習(xí)困難為主要特征的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾?。?0］，多發(fā)生于兒童時期。其發(fā)病機(jī)制有待深入探討，在分子遺傳學(xué)層面歸因于多巴胺受體基因多態(tài)性。臨床上常使用中樞興奮藥物來治療ADHD，但其在早期治療過程中存在著明顯的“開關(guān)效應(yīng)”（“關(guān)”時表現(xiàn)為突然出現(xiàn)肢體僵直，運(yùn)動不能，如同斷電；“開”時表現(xiàn)為突然活動正常，肢體僵硬消失，可以自如活動）。

越來越多的研究表明，尼古丁能夠靶向作用于α4β2nAChR，解決ADHD 患者多動癥狀、負(fù)面情緒及認(rèn)知任務(wù)中的注意力集中問題［31-33］。GUY 等［34］觀察了ADHD公認(rèn)治療藥物哌醋甲酯、苯丙胺、阿托西汀與尼古丁對大鼠任務(wù)執(zhí)行程度的影響，發(fā)現(xiàn)尼古丁（0.05~0.2 mg/kg）較上述三藥在增進(jìn)大鼠任務(wù)注意力準(zhǔn)確性方面效果更好，因此認(rèn)為尼古丁可作為治療ADHD的輔助方案。但有學(xué)者在患有ADHD的青少年和成人中發(fā)現(xiàn)了較高的物質(zhì)濫用癥發(fā)生率［35-36］，所以即便尼古丁有治療ADHD 的潛力，將其投入臨床使用前仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

還有研究發(fā)現(xiàn)，除對AD、PD、SCZ 等神經(jīng)、精神疾病有療效之外，尼古丁在強(qiáng)迫癥、焦慮癥、Tourette綜合征的治療中也逐漸嶄露頭角［37-40］。

綜上所述，尼古丁可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)－免疫調(diào)節(jié)、抗炎鎮(zhèn)痛等作用，對AD、PD、SCZ、抑郁癥、ADHD 等神經(jīng)系統(tǒng)疾病均有一定療效。其為煙草成癮的主要因素，但在臨床藥物轉(zhuǎn)化應(yīng)用中的巨大潛能也正逐步顯現(xiàn)。目前仍缺乏大量臨床前及臨床試驗(yàn)明確尼古丁具體作用機(jī)理和安全性，對其有針對性地進(jìn)行藥理學(xué)設(shè)計(jì)、突破不良反應(yīng)瓶頸、闡明理論性依據(jù)是今后研究的重中之重。