新型冠狀病毒肺炎：高凝、血栓形成及抗凝

王同生 蘇秀麗 高鵬飛 褚旭 邱家勇 毛毅敏

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院（河南洛陽(yáng)471003）

大多數(shù)新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者只表現(xiàn)出輕微的癥狀，而部分患者在感染后短時(shí)間內(nèi)會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，如成人呼吸窘迫綜合征（ARDS）或彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、膿毒血癥、血栓形成、多臟器衰竭和死亡［1］?，F(xiàn)就COVID-19 患者的凝血功能、血栓形成以及抗凝治療綜述如下。

1 嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）、中東呼吸綜合征（MERS）與凝血功能和血栓形成

SARS 和MERS 患者的病死率很高，但關(guān)于評(píng)估其血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)生率的研究較少。一項(xiàng)157例SARS 患者的隊(duì)列研究報(bào)道1例SARS 患者合并肺栓塞（pulmonary thromboembolism，PTE），1 例合并缺血性腦卒中［1］。對(duì)于靜脈血栓形成（VTE）或其他凝血異常的證據(jù)如抗心磷脂抗體或D-二聚體（D-dimer）濃度升高等暫時(shí)未見(jiàn)報(bào)道。有研究發(fā)現(xiàn)55%的患者血小板減少和63%的患者部分活化凝血活酶時(shí)間（APTT）延長(zhǎng)，其他凝血指標(biāo)不變［2］。一項(xiàng)138 例SARS 患者的研究發(fā)現(xiàn)，接受重癥監(jiān)護(hù)和死亡患者D-dimer 峰值水平升高、血小板計(jì)數(shù)降低；低白蛋白血癥、淋巴細(xì)胞減少和C 反應(yīng)蛋白≥4 mg/dL 是MERS 患者肺炎進(jìn)展為呼吸衰竭的預(yù)測(cè)因素，乳酸脫氫酶（LDH）水平升高與感染嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）相關(guān)［3］。而關(guān)于凝血功能和血栓形成的研究報(bào)道不多。

2 新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）與凝血功能和血栓形成

COVID-19 患者血栓形成危險(xiǎn)因素包括新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染、基礎(chǔ)疾病以及肺炎對(duì)肺血管內(nèi)皮的損害［4］。COVID-19 患者器官損傷與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切，其主要病理過(guò)程是成人呼吸窘迫綜合征（ARDS）、彌漫性肺泡損傷和透明膜形成。COVID-19 對(duì)肺部有直接損傷，部分患者可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素6（IL-6）、IL-17A 和腫瘤壞死因子α升高在凝血形成和血小板過(guò)度激活中起著至關(guān)重要的作用［5］。特別是合并高血壓患者，死亡的危險(xiǎn)比率（HR）為1.70 ～3.05［6］。一項(xiàng)18 000 例COVID-19患者大型前瞻性研究顯示高血壓是深靜脈血栓形成（DVT）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；老年和存在基礎(chǔ)疾病者發(fā)展為重癥病例的可能性更大，并有較高的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)［7］。

SARS-CoV-2 通過(guò)結(jié)合血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2 受體（ACE2）進(jìn)入靶細(xì)胞，與ACE2 結(jié)合后，ACE2 激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）增加，而血管緊張素Ⅱ是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的主要活性物質(zhì)［8］。已知AngⅡ是最有效的血管收縮劑之一，AngⅡ主要由肺的血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，也在肺外組織、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、腸、腎、血管和肌肉中表達(dá)，通過(guò)增加組織因子和纖溶酶原激活劑的表達(dá)，從而使患者出現(xiàn)高凝狀態(tài)，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加，這可能是COVID-19 患者多器官功能障礙原因之一［8］。

通過(guò)COVID-19 患者臨床和實(shí)驗(yàn)室的研究發(fā)現(xiàn)［9］，COVID-19 重癥患者超過(guò)50%有凝血功能障礙，D-dimer 水平和纖維蛋白降解產(chǎn)物增高，研究證實(shí)了COVID-19 中D-dimer 濃度升高和血栓形成呈正相關(guān)。

COVID-19 患者凝血指標(biāo)最顯著的變化是Ddimer 增加，預(yù)示血栓形成的明顯趨勢(shì)，還有其他凝血指標(biāo)如凝血酶原時(shí)間（PT）或APTT 變化。71.4%重癥患者纖維蛋白原水平增高，纖維蛋白原水平升高［5.16（3.74 ～5.69）g/L］超過(guò)正常值，D-dimer 水平升高，這兩個(gè)指標(biāo)是COVID-19加重的預(yù)測(cè)因素［10］。137 例幸存者和54 例死亡患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)多因素分析結(jié)果顯示［10］，D-dimer ＞0.5 mg/mL 的病死率優(yōu)勢(shì)比［OR］為2.14；D-dimer ＞1 mg/mL 時(shí)OR為18.42。而PT ＞16 s 時(shí)，OR 為4.62。上述研究說(shuō)明COVID-19 患者處于高凝狀態(tài)，有血栓形成的趨勢(shì)，而血栓形成導(dǎo)致了病死率的上升。

我國(guó)552 家醫(yī)院的1 099 例COVID-19 陽(yáng)性患者的大型研究［11］發(fā)現(xiàn)，D-dimer ＞0.5 mg/L 患者占46.4%，其中60%為重癥患者。重癥患者D-dimer 平均水平［2.12（0.77，5.27）mg/mL］是非重癥患者的［0.61（0.35，1.29）mg/mL］的4 倍左右。D-dimer 水平、SOFA 評(píng)分、年齡是COVID-19 疾病預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因素，其他預(yù)測(cè)因素還有淋巴細(xì)胞減少、白細(xì)胞增多和谷丙轉(zhuǎn)氨酶、LDH、高度敏感肌鈣蛋白Ⅰ、肌酸激酶、血清鐵蛋白、IL-6、PT、肌酐和降鈣素原增加。因此，COVID-19 重癥患者處于高凝狀態(tài)，血栓風(fēng)險(xiǎn)增加，而血栓形成和疾病的預(yù)后有明顯關(guān)系。

3 COVID-19 與靜脈血栓形成（VTE）

實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19 患者發(fā)生VTE 的風(fēng)險(xiǎn)增加。我國(guó)對(duì)COVID-19 患者的臨床病程進(jìn)行了調(diào)查研究［11］。中國(guó)疾病預(yù)防控制中心報(bào)告72 314 例COVID-19 患者，年齡超過(guò)80 歲患者占14.8%，只有5%的患者表現(xiàn)為重癥，這些重癥患者病死率為49%。

回顧性分析138例COVID-19患者［12］，對(duì)血栓風(fēng)險(xiǎn)（使用Padua 預(yù)測(cè)評(píng)分）和出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估。危重患者中，血栓風(fēng)險(xiǎn)為高風(fēng)險(xiǎn)的占16.67%，盡管按照指南推薦進(jìn)行了血栓預(yù)防，仍有17.3%的患者在入院后3～18 d 超聲檢查發(fā)現(xiàn)有深靜脈血栓形成（DVT）。

COVID-19 患者有很高的肺動(dòng)脈血栓（PTE）風(fēng)險(xiǎn)，1 008 例住院患者，37 例經(jīng)肺動(dòng)脈造影（CTPA）確診PTE。40%PTE患者栓塞部位位于肺動(dòng)脈的小分支。這些患者的D-dimer中位數(shù)水平［11.07（7.12，21.66）mg/mL］明顯高于無(wú)PTE 患者的D-dimer 中位數(shù)水平［2.44（1.68，8.34）mg/mL］［13］。

一項(xiàng)單中心回顧性研究［14］，重癥監(jiān)護(hù)病房81 例COVID-19 患者，未接受預(yù)防性抗凝治療情況下，20 例（25%）患者有下肢DVT，其中40%死亡。D-dimer ＞1.5 mg/mL 時(shí)，預(yù)測(cè)DVT 發(fā)生的敏感性為85%，特異性為88.5%。

低分子肝素（LMWH）預(yù)防性抗凝患者，血栓的發(fā)生也有報(bào)道。 一項(xiàng)來(lái)自3 家荷蘭醫(yī)院的184 例COVID-19 患者［15］，調(diào)查入住重癥監(jiān)護(hù)室患者急性PTE、DVT、缺血性腦卒中、心肌梗死或全身動(dòng)脈栓塞的發(fā)生率高［16］。VTE發(fā)生率為31%，雖然9.2%患者入院時(shí)給予預(yù)防性抗凝治療，但仍有81%患者合并PTE，3 例發(fā)生了血栓性腦卒中。D-dimer 的升高以及PTT 和PT 的延長(zhǎng)是合并血栓并發(fā)癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（PT ＞3 s，APTT ＞5 s；HR=4.1；95%CI：1.9 ～9.1）。

動(dòng)脈血栓也有報(bào)道［17］。241 例COVID-19 患者中，5.7%患有急性腦血管病，另有1 例患者雙下肢及兩手指缺血。這些患者中，檢測(cè)到一種異常的抗磷脂抗體組合，包括抗心磷脂IgA、抗β2 糖蛋白I、IgA 和IgG 抗體，然而，這些抗體只是一次化驗(yàn)中檢測(cè)到的，沒(méi)有提供滴度，因此根據(jù)定義不符合抗磷脂抗體綜合征的標(biāo)準(zhǔn)。COVID-19 患者是否會(huì)合并動(dòng)脈血栓還不能證明。

尸檢結(jié)果表明COVID-19 存在肺內(nèi)皮細(xì)胞損傷和微血栓形成。4 例來(lái)自新奧爾良的COVID-19患者［18］，突然呼吸衰竭死亡，尸檢中顯示主干肺動(dòng)脈中沒(méi)有血栓栓塞，但周?chē)螌?shí)質(zhì)切片中肺動(dòng)脈小分支存在微血栓。顯微境下發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈小分支有血栓栓塞以及彌漫性肺泡損傷的區(qū)域微血栓，表明肺動(dòng)脈小分支血管可能受到微血栓的影響。27 例尸檢報(bào)告中［19］，在多個(gè)器官的內(nèi)皮細(xì)胞中檢測(cè)到SARS-CoV-2，呼吸道濃度最高，腎臟、肝臟、心臟、大腦和血液中也有較低濃度的SARSCoV-2。因此，呼吸道以外的組織也可能受到SARS-CoV-2 影響，這表明SARS-CoV-2 可能導(dǎo)致各個(gè)器官組織內(nèi)皮細(xì)胞的廣泛性炎癥損傷。內(nèi)皮細(xì)胞損傷，激發(fā)凝血機(jī)制，形成高凝狀態(tài)，導(dǎo)致血栓形成，最終引起致命的器官衰竭。

進(jìn)一步的尸檢分析也發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞存在彌漫性炎性損傷，從而激活凝血機(jī)制，形成高凝狀態(tài)，引起血栓形成，發(fā)生微循環(huán)障礙，最終導(dǎo)致多臟器衰竭。而先前已經(jīng)存在內(nèi)皮功能障礙（高血壓、心血管疾病或糖尿病）的患者，可能受到更大的影響［20］。

4 COVID-19 抗凝治療個(gè)體化的理論基礎(chǔ)

SARS-CoV-2 感染的臨床表現(xiàn)從沒(méi)有任何癥狀到致命的膿毒性休克。從輕度到重度的轉(zhuǎn)變可能是由“細(xì)胞因子風(fēng)暴”和高凝狀態(tài)加劇引起的［21］，因此必須有基本的抗凝治療。

血栓和止血指南（ISTH）建議［22］：對(duì)于COVID-19患者，建議盡早給予LMWH 預(yù)防性抗凝，以預(yù)防血栓事件和器官損傷。ISTH 為COVID-19 入院的患者進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)分層，并對(duì)潛在的風(fēng)險(xiǎn)提出了抗凝的治療方案。D-dimer 升高（定義為3 ～4 倍的增加）應(yīng)該收住院治療。排除禁忌情況下，應(yīng)考慮對(duì)需要住院的COVID-19 患者，應(yīng)用低分子肝素預(yù)防性抗凝治療。

出血可由DIC 和膿毒血癥引起，在嚴(yán)重病例中很常見(jiàn)。一項(xiàng)研究［23］發(fā)現(xiàn)，幸存者DIC 比例僅為0.4%。其他凝血指標(biāo)如血小板或抗凝血酶顯著減少與DIC 相關(guān)。即使在嚴(yán)重的COVID-19 病例中也沒(méi)有出血事件的報(bào)告。

TANG 等［24］研究發(fā)現(xiàn)，D-dimer 升高、PT 延長(zhǎng)和年齡與28 d 病死率呈正相關(guān)，血小板計(jì)數(shù)與28 d死亡率呈負(fù)相關(guān)。抗凝與未抗凝28 d 總病死率無(wú)差異（30.3%、29.7%）。然而，對(duì)于D-dimer＞正常值上限6 倍的患者，抗凝者的28 d 病死率低于未抗凝者（32.8%vs.52.4%，P=0.017）。

LMWH 還有非抗凝作用，如LMWH 降低IL-6的釋放和生物活性，還能與SARS-CoV-1 結(jié)合并阻斷病毒的復(fù)制。和未用LMWH 相比，LMWH 抗凝治療的COVID-19 患者IL-6 水平較低，淋巴細(xì)胞水平較高，證實(shí)了LMWH 具有抗炎作用，而其他炎癥因子的變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，LMWH治療后，D-dimer 和纖維蛋白原降解產(chǎn)物比初始水平顯著降低，表明COVID-19 患者高凝狀態(tài)有所改善。LMWH 的非抗凝作用可能是由于其抑制IL-6釋放以及淋巴細(xì)胞的增加，可以延緩或阻斷炎癥“細(xì)胞因子風(fēng)暴”［25］。

COVID-19住院患者使用LMWH 預(yù)防治療的理念逐漸被接受，但對(duì)于使用的劑量存在爭(zhēng)議［26］。低劑量預(yù)防性使用LMWH 仍可能發(fā)生血栓，因此，LMWH的劑量可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)或基于D-dimer 值的上升情況而決定。評(píng)價(jià)新藥效果最可靠的方法是隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。即使在發(fā)生流行病和迫切需要快速有效治療的情況下，也應(yīng)盡早進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。

5 COVID-19 與抗凝治療

抗凝是治療VTE 和PTE 的基石。對(duì)于重癥患者VTE 的治療，通常選擇普通肝素，因?yàn)樗淖饔脮r(shí)間短，并且與治療COVID-19 患者的研究藥物沒(méi)有相互作用［27］。同時(shí)需要經(jīng)常監(jiān)測(cè)APTT?？诜鼓幬锶缛A法林，直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群以及因子X(jué)a 抑制劑阿哌沙班、利伐沙班，不推薦用于治療COVID-19 患者的VTE，因?yàn)檫@些藥物可能與抗病毒治療藥物相互作用［28］。

3 例COVID-19 相關(guān)ARDS 的嚴(yán)重病例報(bào)告［29］，即使在沒(méi)有PTE 表現(xiàn)的情況下，采用了靜脈注射重組組織纖溶酶原激活物，呼吸衰竭暫時(shí)得以改善，表明肺動(dòng)脈小分支微血栓在COVID-19 患者PTE 診斷前已經(jīng)出現(xiàn)。

COVID-19 尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞感染、內(nèi)皮細(xì)胞炎和肺動(dòng)脈小分支微血栓形成，也說(shuō)明需要內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)定劑輔佐治療，如抗炎藥物、抗細(xì)胞因子、ACEI 類(lèi)和他汀類(lèi)藥物［30］。

6 總結(jié)

COVID-19 易出現(xiàn)高凝狀態(tài)，VTE 風(fēng)險(xiǎn)很高。肺動(dòng)脈小分支血栓形成可能在進(jìn)行性呼吸衰竭中起重要作用。COVID-19 的VTE 并發(fā)癥在老年且有共患疾病患者中發(fā)生率更高，VTE 高風(fēng)險(xiǎn)表現(xiàn)為D-dimer 升高。D-dimer 的連續(xù)升高可能預(yù)示COVID-19 患者存在VTE 和PTE 可能。 應(yīng)盡快啟動(dòng)肝素或LMWH 預(yù)防性抗凝，以預(yù)防血栓事件，并減輕細(xì)胞因子和其他因素的促炎作用。同時(shí)，也迫切需要大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，為預(yù)防和治療VTE 提供更多的策略。