益氣固沖膠囊的制備及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高

羅瑜，張遠(yuǎn)華，劉家媛，劉紅娟

（1.韶關(guān)市中醫(yī)院，廣東 韶關(guān) 512026；2.石家莊市中醫(yī)院，河北 石家莊 050051）

0 前言

益氣固沖膠囊為我院院內(nèi)純中藥制劑。補(bǔ)氣健脾、益氣固沖，對治療婦女月經(jīng)過多，腰酸、頭暈、舌淡、脈象細(xì)弱以及氣血不足的崩漏、更年期綜合癥等。其質(zhì)量的好壞直接關(guān)系到制劑的療效，而其所含的成分是治病的物質(zhì)基礎(chǔ)，故本文根據(jù)處方中各味藥物的有效成分的性質(zhì)，對制劑成分、制備工藝以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究，旨在便于更科學(xué)、更廣泛地推廣該制劑的臨床價(jià)值[1]。

1 益氣固沖膠囊的制備工藝

1.1 益氣固沖膠囊的提取工藝

根據(jù)益氣固沖膠囊所含的主要成分，為了研究的安全性以及防止生產(chǎn)工藝復(fù)雜化，因此確定該制劑處方藥材的提取工藝以干膏得率與主要成分的轉(zhuǎn)移率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，通過預(yù)實(shí)驗(yàn)以及正交試驗(yàn)，同時(shí)聯(lián)合藥效學(xué)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，最終確定益氣固沖膠囊的提取工藝為：煎煮兩次，第一次煮沸2小時(shí)，第二次煮沸1.5小時(shí)，合并兩次煎煮液，靜置沉淀6h以上，用100目篩過濾，濾液精制成浸膏(掛旗)，經(jīng)干燥、粉碎、混合均勻操作后，得干浸膏粉。

1.2 益氣固沖膠囊的成型工藝

制劑處方組成中的黨參、白芍、茯苓按粉碎工藝粉碎成粗粉，經(jīng)高壓蒸汽消毒后與上述干浸膏粉充分混勻后，于烘箱60℃干燥成粉末狀，過100目篩，即得膠囊填充物，裝入1號(hào)空心膠囊，即得益氣固沖膠囊劑。

2 益氣固沖膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高研究

2.1 顯微鑒別

2.1.1 處方中白芍的顯微鑒別

參考《中華人民共和國藥典》[2]2015版一部通則第105頁白芍項(xiàng)下收載的顯微鑒別方法，以草酸鈣簇晶作為白芍的顯微鑒別特征。取本品內(nèi)容物，研細(xì)，取粉末置于載玻片上，水合氯醛試液透化1次，滴加稀甘油溶液，加蓋玻片，即得。照顯微鑒別法（附錄Ⅱ C）試驗(yàn)，取制備好的供試品在光學(xué)顯微鏡（L1100A型，廣州光學(xué)儀器廠）下觀察、拍照，所得結(jié)果清晰、易辨，結(jié)果見圖1。

2.1.2 處方中茯苓的顯微鑒別

參考《中華人民共和國藥典》2015版一部第200頁茯苓項(xiàng)下收載的顯微鑒別方法，以不規(guī)則顆粒狀團(tuán)塊或分枝狀團(tuán)塊為顯微鑒別特征。取本品內(nèi)容物，研細(xì)，取粉末置于載玻片上，滴加稀甘油溶液，加蓋玻片，即得。照顯微鑒別法（附錄Ⅱ C）試驗(yàn)，取制備好的供試品在光學(xué)顯微鏡（L1100A型，廣州光學(xué)儀器廠）下觀察、拍照，所得結(jié)果清晰、易辨，結(jié)果見圖2。

圖1 白芍的顯微鑒別（10╳40）

圖2 茯苓的顯微鑒別（10╳40）

2.2 處方中制何首烏的薄層色譜鑒別

取膠囊內(nèi)容物10g，加甲醇30mL，冷浸過夜，濾過，濾液置水浴上蒸干，殘?jiān)舆m量水溶解，移入分液漏斗，用三氯甲烷提取兩次，每次20mL，分取三氯甲烷層，揮干，殘?jiān)?mL甲醇溶解，作為供試品溶液；取制何首烏對照藥材2g，加甲醇30mL，冷浸過夜，濾過，濾液置水浴上蒸干，殘?jiān)舆m量水溶解，移入分液漏斗，用三氯甲烷提取兩次，每次20mL，分取三氯甲烷層，揮干，殘?jiān)?mL甲醇溶解，作為對照藥材溶液；按處方比例及制法，制成缺制何首烏的陰性對照樣品，取陰性對照樣品10g，按供試品溶液的制備方法，制成缺制何首烏的陰性對照溶液。照薄層色譜法（《中國藥典》2015年版四部通則0502）試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以正己烷-乙酸乙酯-甲酸(30:10:0.5)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈（365nm）下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)，結(jié)果見圖3。

2.3 制何首烏薄層鑒別條件耐受性考察

2.3.1 低溫度考察

取點(diǎn)樣后的薄層板在溫度為4-8℃的條件下展開，結(jié)果表明供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)，結(jié)果見圖4。

2.3.2 低濕度考察

取點(diǎn)樣后的薄層板在濕度為25-35%的條件下展開，結(jié)果表明供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)，結(jié)果見圖5。

2.3.3 不同薄層板考察

用自制硅膠G薄層板在相同條件(T=25℃RH=70%)下展開，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，自制薄層板也可對本品實(shí)現(xiàn)有效分離和鑒別，結(jié)果見圖6。

圖3 制何首烏薄層色譜鑒別（青島海洋化工有限公司）

圖4 制何首烏薄層色譜鑒別(T=7℃ RH=81%)

圖5 制何首烏薄層色譜鑒別(T=24℃ RH=32%)

圖6 制何首烏薄層色譜鑒別(T=25℃ RH=70%)

2.4 檢查

依據(jù)《中國藥典》2015年版四部通則0103膠囊劑收載的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)檢查水分、裝量差異、崩解時(shí)限與微生物限度。

2.4.1 水分

采用《中國藥典》201,5年版四部通則0832水分測定法的第二法依法進(jìn)行測定，三批制劑成品水分均＜9.0%，符合規(guī)定，結(jié)果見表1。

表1 水分測定結(jié)果

2.4.2 裝量差異

依據(jù)《中國藥典》2015年版四部通則0103膠囊劑[裝量差異]項(xiàng)下的方法進(jìn)行測定，三批膠囊劑裝量均符合規(guī)定，測定結(jié)果見表2。

表2 裝量差異檢查結(jié)果

2.4.3 崩解時(shí)限

益氣固沖膠囊屬于硬膠囊，應(yīng)規(guī)定檢查崩解時(shí)限，依據(jù)《中國藥典》2015年版四部通則0921崩解時(shí)限檢查法進(jìn)行測定。硬膠囊劑應(yīng)在30min內(nèi)全部崩解，測定結(jié)果符合規(guī)定，見表3。

表3 崩解時(shí)限測定結(jié)果

2.4.4 微生物限度

依據(jù)《中國藥典》2015年版四部通則1105 非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計(jì)數(shù)法、1106 非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：控制菌檢查法和1107 非無菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)，三批樣品均符合規(guī)定。

2.5 性狀

本品為硬膠囊劑，內(nèi)容物為黃棕色粉末；氣微香，味甘甜微酸。

2.6 功能與主治

補(bǔ)氣健脾，益氣固沖。用于婦女月經(jīng)過多，腰酸、頭暈、舌淡、脈象細(xì)弱以及氣血不足的崩漏、更年期綜合癥等。

2.7 用法與用量

口服，每次5～8粒，每日三次。

2.8 規(guī)格

0.35 g/粒，每瓶30粒。

2.9 貯藏

密封，置陰涼干燥處。

3 結(jié)果討論

膠囊劑是醫(yī)院中成藥制劑常用的劑型，本院自制的膠囊劑有多個(gè)品種，外觀性狀十分相似，要對配制、使用過程實(shí)施質(zhì)量控制，有必要對該制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行提高研究；本項(xiàng)目刪除了原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的理化鑒別，增加了白芍和茯苓的顯微鑒別以及何首烏的薄層色譜鑒別，各方法專屬可行[3]。本方具有補(bǔ)氣健脾，益氣固沖的功效。白芍有養(yǎng)血柔肝,緩中止痛之功效；茯苓可利水滲濕，健脾，寧心；制何首烏起補(bǔ)肝腎，益精血，烏須發(fā)，強(qiáng)筋骨之用[4]。因此選此三味中藥供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高分析鑒別。

制何首烏的薄層鑒別在參考《中國藥典》2015年版一部第165頁制何首烏項(xiàng)下收載的鑒別方法，在其基礎(chǔ)上進(jìn)行制何首烏薄層鑒別項(xiàng)的制訂，所得色譜的斑點(diǎn)清晰，供試品色譜中在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)，且陰性對照物無干擾。并對其鑒別方法進(jìn)行了耐受性考察，結(jié)果穩(wěn)定可行[5]。同時(shí)在此基礎(chǔ)上，對方中白術(shù)、黨參、龜甲、炙甘草、續(xù)斷、熟地黃、菟絲子等進(jìn)行了薄層鑒別研究，因供試品色譜斑點(diǎn)不明顯，故未列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高內(nèi)容[6]。

本文中所提到的益氣固沖膠囊，其制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方面的報(bào)道均比較少。本文所報(bào)道的內(nèi)容可為益氣固沖膠囊進(jìn)一步的研究提供科學(xué)依據(jù)[7]。本課題中將益氣固沖膠囊的制備工藝進(jìn)行改良，對其質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，為院內(nèi)制劑的使用及質(zhì)量的保證提供有力的支持[8]。

益氣固沖膠囊制劑不僅可以保持湯劑良好的治療效果，還存在承載藥物量較高、藥物治療效果較長、儲(chǔ)存、攜帶、服用方便等優(yōu)勢[9]。本研究能夠?yàn)檫M(jìn)一步膠囊劑品質(zhì)規(guī)范化條例的制訂、中試制造以及成型工藝研發(fā)奠定基礎(chǔ)，但制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)視實(shí)際研究情況有待進(jìn)一步完善[10]。