程書權(quán)：乙型肝炎合并肺結(jié)核：一個(gè)尚未引起臨床關(guān)注的“深水區(qū)”

本刊記者：陳詞

記者：在我國(guó)慢性乙型肝炎、肺結(jié)核是兩個(gè)常見疾病，都有?？浦委熕幬铮趺次匆鹱⒁?，還成為“深水區(qū)”了？

程書權(quán)教授：結(jié)核病目前仍是常見傳染病之一，抗結(jié)核治療需要服用3種甚至更多的藥物聯(lián)合治療0.5～1.5年，治愈率僅在85%左右，15%的感染者可能需要復(fù)治。我國(guó)是HBV感染的高發(fā)區(qū)，約2000萬慢性乙型肝炎患者合并肺結(jié)核患者占結(jié)核患者的10.1 %以上,提示二者合并感染的形勢(shì)十分嚴(yán)峻。

在抗結(jié)核化療過程中，多數(shù)抗癆主打品種如利福霉素類、異煙肼（H）、吡嗪酰胺（Z）、對(duì)氨基水楊酸鈉（PAS）等均具有不同程度的肝臟毒性，而兩種和兩種以上的多藥聯(lián)時(shí)更甚，在長(zhǎng)達(dá)6～18個(gè)月療程中。使治療的依從性、時(shí)效性、有效性和治愈率大打折扣。而結(jié)核病患者倘若合并HBV感染，在抗癆過程中更容易出現(xiàn)肝損害，不僅許多人由此而被迫停藥，增加耐藥菌株提前出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，且可能因之而誘發(fā)肝功能衰竭甚或致命。

記者：合并感染為什么治療難度增加？

程書權(quán)教授：慢性乙型肝炎患者肝臟解毒功能削弱，對(duì)代謝產(chǎn)物、毒物和藥物的結(jié)合、處理減慢，藥物易于蓄積，炎癥和纖維化還影響肝臟的血流供應(yīng)、血管功能和免疫功能，藥物清除能力下降，藥物半衰期相應(yīng)延長(zhǎng)，藥物濃度增加，進(jìn)而加劇藥物的肝毒性；另一方面，抗結(jié)核藥物大多以明顯或潛在肝毒性為主要副作用，加之結(jié)核桿菌本身具有的肝臟侵襲風(fēng)險(xiǎn)和毒性作用，治療難度加大，預(yù)后變差，對(duì)抗癆藥物的耐受速率加快，復(fù)發(fā)幾率大為增高，易于進(jìn)展為肝衰竭、肝硬化甚至肝癌等，更會(huì)在原有基礎(chǔ)上加重肝臟損害而被迫中止治療，使抗癆失敗，誘發(fā)耐藥菌株的產(chǎn)生，甚至成為耐多藥性結(jié)核成為臨床的棘手難題。慢性乙型肝炎患者抗癆時(shí)出現(xiàn)肝損害的危險(xiǎn)性增加5.8倍，總體病死率達(dá)22.7%，合并黃疸、腹水及肝性腦病者病死率更高。對(duì)臨床制定抗癆方案、遴選抗結(jié)核藥物等提出了更高的要求。

記者：您牽頭的課題組正在開展這方面的研究，目前已經(jīng)得到哪些有益的啟示？

程書權(quán)教授：我們課題組通過對(duì)158例慢性乙型肝炎合并肺結(jié)核患者進(jìn)行系統(tǒng)觀察，結(jié)果顯示：與單純慢性乙型肝炎相比，合并感染者的血清白蛋白、膽堿酯酶水平降低；合并感染者的血清谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素隨著肝臟炎癥程度和纖維化程度的加重而升高，膽堿酯酶則降低；與單純慢性乙型肝炎相比，合并感染患者肝組織內(nèi)CD4+T淋巴細(xì)胞和CD20+B淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，CD8+T淋巴細(xì)胞升高；在合并感染患者，隨著肝臟炎癥程度的加重，肝組織內(nèi)CD4+,CD8+T淋巴細(xì)胞，CD20+B淋巴細(xì)胞，CD57+NK細(xì)胞均升高；在40 U/L＜ALT＜80 U/L的合并感染者中，多數(shù)存在中度以上炎癥及肝纖維化改變，肝組織炎癥損害程度及Ishak評(píng)分均高于單純慢性乙型肝炎患者；合并感染者肝臟病理?yè)p害明顯，即使ALT水平輕度以下升高，炎癥程度達(dá)2級(jí)以上者仍占73.2%，纖維化程度達(dá)2級(jí)以上者占59.8%；合并感染者聯(lián)合恩替卡韋抗病毒加標(biāo)準(zhǔn)方案抗結(jié)核治療，HBV DNA水平下降迅速，明顯優(yōu)于單獨(dú)抗癆組。治療6個(gè)月后，加用抗病毒者HBV DNA陰轉(zhuǎn)率95.1%，肝損害發(fā)生率14.6%，抗癆療程中斷比率9.8%，均顯著優(yōu)于單純抗癆組。提示合并感染者在進(jìn)行抗癆治療前，應(yīng)動(dòng)員患者行肝穿刺病理檢查，充分評(píng)估肝臟炎癥及纖維化程度，利于指導(dǎo)臨床定制合理的抗癆和抗HBV治療方案?？拱A聯(lián)合抗病毒治療利于控制HBV復(fù)制，大幅度降低肝毒性反應(yīng)，順利完成抗癆療程。

記者：請(qǐng)談?wù)労喜⒏腥菊呖拱A治療的注意事項(xiàng)

程書權(quán)教授：目前我國(guó)對(duì)初治肺結(jié)核的治療普遍采WHO推薦的短程化療方案2S(E)HRZ/4HR，將HRZE等作為抗結(jié)核治療的一線聯(lián)合用藥。治療的基本原則依然為早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程。由于結(jié)核桿菌對(duì)抗癆治療反應(yīng)慢、易耐藥，需要多種長(zhǎng)期聯(lián)合，未達(dá)療程的治療中斷后復(fù)用療效會(huì)降低甚至耐受，使抗癆作用反彈或出現(xiàn)耐藥株，進(jìn)而選擇出耐藥結(jié)核菌或超級(jí)耐藥株的出現(xiàn)。其中除S（鏈霉素）、E外，H、R、Z均有一定肝臟毒性，甚至在用藥過程中以罹發(fā)藥物性肝炎為主要副作用，其發(fā)生率達(dá)8%～30%，被迫停藥率達(dá)32%，尤其是在強(qiáng)化治療期。各種抗癆藥物引起的藥物性肝炎頻率不同: Z、R、丙硫異煙胺(Pto)、氨硫脲和PAS的頻率較高；H的頻率相對(duì)較低；利福霉素類中的R與利福噴?。≧FT）肝毒性接近，利福布丁肝毒性最??；E和氟喹諾酮類藥物極少引起；S、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素和環(huán)絲氨酸等基本不發(fā)生。目前藥物性肝炎等不良反應(yīng)依然是導(dǎo)致抗癆治療終止或中斷的主要原因，在慢性乙型肝炎基礎(chǔ)上甚至?xí)霈F(xiàn)致命的肝壞死或急性肝衰竭。由于需要聯(lián)合用藥，3～4種抗癆藥物同時(shí)應(yīng)用更容易發(fā)生肝損傷，患者往往被迫停用抗癆藥物而造成結(jié)核桿菌耐藥性增加和治療失敗，嚴(yán)重者可因此而致命。一般認(rèn)為，一線抗癆藥物所致肝損害發(fā)生率最高，占所有抗癆藥物不良反應(yīng)之首，二、三線抗癆藥物肝毒性較小，但療效弱，易誘發(fā)耐藥，應(yīng)用后需延長(zhǎng)療程，增加療程的不確定性，患者的依從性變差。而治療耐藥性結(jié)核需要選用4～5種一、二線藥物應(yīng)用18～24個(gè)月，發(fā)生肝損害的可能性明顯增加。

對(duì)于因藥物性肝炎而被迫中斷治療后重新給抗癆藥物者,宜遵循以下原則： ⑴當(dāng)ALT和AST降至2倍ULN以下時(shí)，才可以考慮開始；⑵R肝毒性較小且殺菌作用更強(qiáng)大，故重新給藥應(yīng)先從R開始，而非先給H，R可與E同時(shí)給藥，亦可單獨(dú)應(yīng)用；⑶重新給藥宜從小劑量用起,逐漸遞加至治療量，如H和R分別從50mg/次和150mg/次開始，然后每3～4天分別加量50～100mg和150mg,直至達(dá)到推薦治療劑量；⑷應(yīng)避免再次使用Z；⑸如復(fù)現(xiàn)肝功能異常，先停用最后所加藥物；⑹基線ALT水平偏高的肝病患者, 應(yīng)待ALT降至基線水平時(shí)再酌情重新給藥,給藥方式同前。另外,合并感染的患者大多機(jī)體抵抗力較低，需注意了解有無伴發(fā)其他基礎(chǔ)疾病，尤其注意特殊情況如無反應(yīng)性結(jié)核,肺外結(jié)核，或合并肺癌、支氣管擴(kuò)張，免疫功能缺陷如合并HIV、免疫抑制劑應(yīng)用期間、自身免疫性肝炎及青年女性患者服藥期間的意外懷孕、合并酒精性肝硬化等。注意甄別與處理肺部感染，提高機(jī)體的免疫能力。

記者：合并感染者如何抗HBV治療？

程書權(quán)教授：抗癆同時(shí)聯(lián)合抗HBV治療，能顯著降低HBV DNA水平和肝損害程度。對(duì)結(jié)核桿菌和HBV合并感染者，不宜盲目參照單純肺結(jié)核或慢性乙型肝炎防治指南要求制定抗癆方案或抗HBV措施。目前對(duì)合并感染者臨床傾向于在抗癆用藥前先一步給予抗HBV作用強(qiáng)的NAs控制HBV DNA，持續(xù)用藥至8～12周后再聯(lián)合應(yīng)用抗癆，遴選藥物時(shí)盡力避免含有H、R和Z的組合，密切觀察肝功能的動(dòng)態(tài)變化，必要時(shí)配合應(yīng)用水飛薊賓葡甲胺等護(hù)肝藥物，可明顯提高抗癆的有效性和耐受能力，大幅減少治療過程中的肝損害及結(jié)核桿菌耐藥的發(fā)生機(jī)率，增強(qiáng)患者對(duì)治療的信心及依從性。相對(duì)于慢性乙型肝炎，肺結(jié)核療程較短，多數(shù)初治病例僅需6～12個(gè)月的抗癆時(shí)間。在肺結(jié)核達(dá)臨床治愈后再酌情調(diào)整慢性乙型肝炎的治療計(jì)劃,若肝功能和HBV DNA持續(xù)穩(wěn)定于正常水平，需觀察乙肝五項(xiàng)指標(biāo)的應(yīng)答情況，按照指南要求確定停藥時(shí)間，對(duì)肝功能正常而HBV DNA持續(xù)陽(yáng)性者，可在密切觀察肝功能變化的情況下停用抗HBV藥物，以免誘發(fā)HBV耐藥。

記者：您對(duì)提高合并感染者治療效果有何建議？

程書權(quán)教授：目前二者合并感染者臨床尚缺乏切實(shí)得力的應(yīng)對(duì)措施，對(duì)提高患者治療效果方面有如下建議：⑴更新模式，轉(zhuǎn)變觀念：盡快轉(zhuǎn)變疾控督查、定點(diǎn)醫(yī)院診療、基層衛(wèi)生機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)診和隨訪管理的“三位一體”模式，才能很好地解決外來流動(dòng)人口之中的防控盲區(qū)；⑵整合資源，建立平臺(tái):應(yīng)由衛(wèi)生主管部門牽頭組織結(jié)核防控、呼吸內(nèi)科、肝病、放射影像等多學(xué)科或邊緣學(xué)科跨專業(yè)人員結(jié)盟，盡快建立合并感染患者的數(shù)據(jù)庫(kù)，做到資源共享，制定科學(xué)合理的個(gè)體化治療計(jì)劃，避免患者輾轉(zhuǎn)于不同科室，推諉扯皮的現(xiàn)象發(fā)生；⑶加強(qiáng)對(duì)合并感染者的基礎(chǔ)與臨床研究；⑷重視合并感染者的臨床治療矛盾。在目前還沒有更佳控制手段出臺(tái)的前提下，臨床宜注意對(duì)合并感染者做好治療前評(píng)估、治療中監(jiān)測(cè)，提高對(duì)化療失敗、中斷停藥可能性的認(rèn)識(shí)；⑸合并感染者抗HBV治療療程宜更靈活，不必完全照搬指南。