趙中夫：應當重視慢乙肝臨床治愈的理想目標

本刊記者：陳詞

記者：今天想和您一起討論有關(guān)慢乙肝臨床治愈的相關(guān)問題。首先請您簡單評價一下這個“理想目標”。

趙中夫教授：慢乙肝臨床治愈是目前國內(nèi)外有關(guān)慢乙肝治療的熱點問題之一。慢乙肝臨床治愈的概念，即HBsAg消失，或HBsAg的血清學轉(zhuǎn)換，肝功能正常和病毒載量持續(xù)檢測不到。這與歐美國家的功能性治愈的概念是等同的。從學術(shù)和理論層面講，它是一個基于強有力乙型肝炎抗病毒的基礎上，聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)治療理念的臨床方案，是對HBV慢性感染者免疫重建可能性的深入探討。目前的研究成果表明，這個方案至少對于部分所謂“優(yōu)勢人群”已經(jīng)獲得令人欣慰的效果。從實際應用價值意義上講，臨床治愈目標關(guān)系到患者停用治療藥物，且長期隨訪不會復發(fā)或復發(fā)率極低的目標。而這些正是通過長期有效抗病毒治療，實現(xiàn)病毒復制被抑制后，臨床醫(yī)生和患者進一步迫切希望達到的治療目標。

更為重要的是，“臨床治愈”的核心內(nèi)容包括患者的HBsAg轉(zhuǎn)陰，和/或伴有抗-HBs出現(xiàn)血清學轉(zhuǎn)換，并維持一定的滴度。這就意味著臨床治愈會進一步降低患者病情進展為肝硬化、肝癌等終末期肝病的風險。因為全球范圍內(nèi)50%～80%的原發(fā)性肝癌患者是由HBV感染引起的，在我國HCC患者中，由HBV感染引起的比例高達92.05%。早前的研究結(jié)果提示，經(jīng)過有效的抗病毒治療，HBV DNA降低可以減少患者HCC的發(fā)生風險。隨后的研究者發(fā)現(xiàn)，HBV DNA低載量患者中，降低HBsAg可以進一步降低HCC發(fā)生風險。對238例HBsAg清除患者平均隨訪時間為160周，最長為570周，觀察其遠期預后的結(jié)果顯示，全部患者肝硬化或肝癌累計發(fā)生率為0。所以，沒有最好，只有更好。臨床治愈目標是一個最求是患者更多獲益的方案，稱其為“理想目標”更有價值的是這個含義。

記者：慢乙肝感染者臨床治愈“優(yōu)勢人群”的覆蓋面有多大？如何篩選優(yōu)勢人群和實施追求理想目標治療方案？

趙中夫教授：所謂的優(yōu)勢人群，主要指患者為核苷（酸）類藥（NA）經(jīng)治患者，病毒載量不可測，HBsAg水平較低（＜1500 IU/mL），HBeAg陰性的患者的慢乙肝患者。通俗地講，優(yōu)勢人群就是那些目前條件下，接受相關(guān)治療比較容易實現(xiàn)臨床治愈的人群。其覆蓋面目前尚無準確的統(tǒng)計數(shù)據(jù)。據(jù)估計，目前我國慢性HBV 感染者約7000萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000～3000萬例。干擾素與核苷（酸）類藥用于抗病毒治療已有十幾年，據(jù)我們的臨床觀察，核苷類藥物經(jīng)治患者在治療≥1年時，約有40%左右HBsAg＜1500 IU/mL。因此，大體估算，我國可能會有500萬以上患者為優(yōu)勢人群。

篩選優(yōu)勢人群主要依靠臨床醫(yī)生重視對慢乙肝患者的定期檢測，特別是HBV血清學標志物的定量指標的檢測。通過檢測，發(fā)現(xiàn)符合優(yōu)勢人群條件者后，應與患者及時溝通，建議其接受追求臨床治愈目標治療方案。由于大量研究發(fā)現(xiàn)，兩類主要抗病毒治療藥物NA和干擾素單藥治療均難以達到臨床治愈目標，且二者在抑制病毒復制和免疫重建治療的優(yōu)勢互補機制。因此人們探討了用NA和干擾素聯(lián)合或NA序貫對優(yōu)勢人群的進一步治療。研究結(jié)果顯示，低HBsAg水平的慢乙肝患者聯(lián)合聚乙二醇干擾素（PEG-IFNα）后可獲得較高的應答率。選用聯(lián)合或序貫PEGIFNα，除了個別與干擾素聯(lián)合的核苷（酸）類藥物易引起不良反應需要調(diào)整NA藥物外，只要沒有聚乙二醇干擾素的禁忌證，這一方案一般是安全的。但治療過程中，應當不僅檢測相關(guān)不良反應和副作用，還應根據(jù)療程第12周、24周的ALT檢測值和HBsAg的下降情況評價預后，以便修正治療方案。臨床研究薈萃分析發(fā)現(xiàn)，治療12周時ALT＞2XULN (標準上限)，第12周和24周時HBsAg有明顯下降（1 log IU/mL或2 log IU/mL）的患者可實現(xiàn)約80%的HBsAg清除率。雖然這只是針對優(yōu)勢人群的治療效果，但與NA和PEG-IFNα單藥治療相比，HBsAg清除率均顯著增加，所以，NA和干擾素聯(lián)合或NA序貫療方案無疑增加了醫(yī)患追求臨床治愈目標信心。

記者：達到臨床治愈目標會不會復發(fā)，或者叫停藥后“反彈”？能否有效預測和預防復發(fā)？

趙中夫教授：復發(fā)是患者治療前和獲得臨床治愈目標后十分關(guān)心的問題。但是，首先臨床治愈本身就包含不復發(fā)和極少復發(fā)的含義，因此不必過于擔心復發(fā)。關(guān)于復發(fā)，目前學術(shù)界尚無明確定義，有學者將“HBsAg陰性定義為HBsAg＜ 0.05 IU/mL，HBV DNA陰性為HBV DNA＜20 IU/mL，若檢查結(jié)果大于任意一個或同時達到兩個值即為復發(fā)”。根據(jù)這個定義，有研究在大于平均160周的隨訪中發(fā)現(xiàn)，確實有約6.77%的復發(fā)率。由于患者個體差異大，停藥后生活經(jīng)歷復雜，關(guān)于復發(fā)的影響因素預測只能基于治療過程相關(guān)因素分析。經(jīng)進一步觀察發(fā)現(xiàn)，患者獲得HBsAg清除，且抗-HBs陽轉(zhuǎn)，PEG-IFNα鞏固治療12周后復發(fā)風險低。而高抗-HBs水平為保護性因素，PEG-IFNα鞏固治療后抗-HBs＞100 IU/mL的人群復發(fā)風險非常低。但是患者若存在S區(qū)變異，抗-HBs抗體水平高，但HBV DNA仍為陽性的人有復發(fā)風險。另外，乙肝病毒復制前體RNA(HBV-pgRNA)水平也與復發(fā)有關(guān)，有報告12例復發(fā)者，有7例檢測出HBV RNA陽性，而20例未發(fā)生復發(fā)者無一例HBV RNA陽性。因此，提出臨床治愈方案了不應限定療程，應該根據(jù)檢測結(jié)果設定目標，以達到有效防止復發(fā)的目的，這一個體化治療的建議，值得進一步研究。

記者：除了優(yōu)勢人群，還有哪些慢性乙肝感染者適合追求達到臨床治愈目標的免疫重建治療嗎？你對免疫重建治療前景有何期待？

趙中夫教授：在實施PEGIFNα聯(lián)合或序貫NA方案，力求達到臨床治愈的臨床實踐中，有部分嚴格定義條件上不符合優(yōu)勢人群，如HBeAg陽性人群、免疫抑制非活動性HBsAg攜帶人群等患者，有迫切治愈愿望的患者，在接受這一方案后，部分人群也獲得HBsAg清除的效果；且發(fā)現(xiàn)這些患者中，越年輕治療效果越好；以及母嬰傳播兒童慢乙肝患者接受PEG-IFNα治療較容易實現(xiàn)臨床治愈的目標。最近，由中國肝炎基金會組織的“慢乙肝臨床治愈全國病例大賽”過程中，臨床一線醫(yī)生報告了更多基于免疫重建治療理念，用PEGIFNα治療非優(yōu)勢人群的探索。比如對家庭聚集性、且出現(xiàn)肝硬化失代償、肝癌病例的慢乙肝感染者實施治療，探討阻止病情進展病例，以及對產(chǎn)后無傳統(tǒng)治療指征慢乙肝感染者進行免疫重建治療等，達到HBsAg清除效果的典型病例。所以，追求臨床治愈理想目標的治療方案不僅僅限定于優(yōu)勢人群，適合治療的對象和人群仍在探索和發(fā)現(xiàn)中。

臨床治愈是目前的理想目標—免疫重建是治療理念的創(chuàng)新—核苷（酸）類藥物聚乙二醇干擾素是目前可及、可用的藥物選擇—篩選優(yōu)勢人群是達到目標的治療策略。追求臨床治愈可以使患者有更多獲益，鑒于現(xiàn)有的藥物單藥治療很難實現(xiàn)臨床治愈，PEG-IFNα聯(lián)合核苷（酸）類藥物是目前實現(xiàn)臨床治愈的最有效手段。但臨床治愈還不等于完全治愈，鑒于HBV生活史存在細胞核內(nèi)cccDNA的特殊階段，而cccDNA的清除是目前尚未解決的問題。因此，今后除了加強針對HBV復制環(huán)節(jié)特效藥物研發(fā)外，其它針對宿主非特異性免疫階段的、特異性免疫階段的治療性疫苗、和涉及到干擾素的信號作用途徑的藥物等，以及PD-L1抑制劑等重新恢復機體針對HBV的特異性免疫功能的探討，都是值得關(guān)注的。就目前而言，中國的慢性乙型肝炎患者數(shù)量多，要實現(xiàn)2030年消除病毒性肝炎，減少新的發(fā)病率，降低現(xiàn)有患者的病死率的目的，力求慢乙肝臨床治愈是很重要的防治理念和優(yōu)先策略。我們唯有充分重視、積極探索和實踐，才能不負使命，造?；颊?。