男性HIV感染者抗病毒治療后自然性行為的HIV傳播風(fēng)險(xiǎn)觀察

朱郇榮 李寶金 李凌華

廣州市第八人民醫(yī)院1泌尿科，2外科，3感染病中心（廣州510070）

性途徑是艾滋?。╝cquired immunodeficiency syndrome，AIDS）傳播的主要方式之一，艾滋病患者血液、精液中含有大量的HIV 病毒，在無(wú)安全措施的性生活時(shí)可以通過(guò)生殖道黏膜細(xì)微的破損處進(jìn)入血液。在異性傳播中，大約1∕4 為配偶間的性傳播［1-2］。經(jīng)過(guò)抗病毒治療（antiretroviral therapy，ART）后，患者血液、精液中病毒載量為零，或者檢測(cè)不到，則男性可以通過(guò)無(wú)保護(hù)的性生活讓異性伴侶自然懷孕。國(guó)外的研究如HPTN 052研究已經(jīng)證明，抗病毒治療可以有效降低單陽(yáng)配偶之間的HIV 傳播［3］。對(duì)于長(zhǎng)期穩(wěn)定接受ART 的HIV 感染者，如果血液中病毒載量持續(xù)6 個(gè)月以上控制在檢測(cè)不到的狀態(tài)，其傳播HIV的風(fēng)險(xiǎn)可忽略甚至不存在［4］。國(guó)內(nèi)在這方面的研究起步較晚，罕見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。本研究以58 對(duì)男性HIV 陽(yáng)性（ART 后病毒成功抑制）的單陽(yáng)夫婦或異性伴侶為研究對(duì)象，無(wú)干預(yù)觀察其為了生育進(jìn)行無(wú)保護(hù)性交后女性是否感染HIV，為單陽(yáng)夫婦的生育提供臨床參考與借鑒數(shù)據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2016年4月至2020年8月期間我院58 對(duì)為了生育進(jìn)行無(wú)安全套性行為的單陽(yáng)夫婦或伴侶（男性HIV 陽(yáng)性）為研究對(duì)象，所有男性患者均經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）和蛋白印跡法（WB）∕HIV-1 RNA 檢測(cè)確認(rèn)有HIV-1 感染，觀察時(shí)男方已接受高效聯(lián)合抗病毒治療（ART）超過(guò)1年，外周血和精液HIV-1 RNA 檢測(cè)均＜20 拷貝∕mL，CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＞250 cells∕μL。雙方關(guān)系穩(wěn)定，能持續(xù)性生活至少6 個(gè)月，男方愿意向伴侶透露自己的HIV-1 狀況，女方被告知HIV 感染的風(fēng)險(xiǎn)及規(guī)避方式并未在暴露前后服用預(yù)防藥。雙方于每個(gè)月排卵期無(wú)安全套性生活2 ～3 次。如女方妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性，則停止性生活，檢測(cè)HIV-1抗體。未妊娠者重復(fù)上述周期，不超過(guò)6 個(gè)月，于最后一次性生活后的第3、6、12、18 個(gè)月后分別檢測(cè)HIV 抗體，如果能自然懷孕，嬰兒出生后的第3、6、12、18 個(gè)月后分別檢測(cè)HIV 抗體。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染、皰疹病毒感染、巨細(xì)胞病毒感染、軟下疳、梅毒、惡性腫瘤、乙型肝炎、丙型肝炎、嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、泌尿系結(jié)核及其他不宜生育或者性生活的禁忌證。本研究已獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 抗病毒治療情況58 例HIV 感染者均符合國(guó)家免費(fèi)抗病毒治療指征，簽署免費(fèi)抗病毒治療知情同意書(shū)，接受抗病毒治療，方案為：替諾福韋（TDF）∕齊多夫定（AZT）+拉米夫定（3TC）+依非韋倫（EFV）∕奈韋拉平（NVP）∕洛匹那韋和利托那韋（LPV∕r）。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 血液病毒載量測(cè)定采用HIV-1 核酸熒光定量檢測(cè)試劑盒測(cè)定，檢測(cè)下限為20 拷貝∕mL。

1.3.2 血T淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)采用美國(guó)BD 公司提供的三色熒光標(biāo)記單克隆抗體和Coulter Epics XL 流式細(xì)胞儀檢測(cè)。操作步驟參照試劑說(shuō)明書(shū)。

1.3.3 精液HIV-1 RNA 檢測(cè)禁欲4 ～7 d 后集精液標(biāo)本，用手淫法取精液于無(wú)菌采精杯內(nèi)，37 ℃水浴30 ～60 min，使其充分液化，離心分離精漿后用雙靶標(biāo)HIV-1 定性檢測(cè)試劑盒在儀器cobas CAP∕Taqman 96 檢測(cè)精液HIV-1 RNA，檢測(cè)下限為拷20 拷貝∕mL。

1.3.4 HIV 抗體檢測(cè)篩查使用化學(xué)發(fā)光法、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）或金標(biāo)法，補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)使用WB 蛋白印跡法或HIV 核酸檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，患者年齡、外周血CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD4+∕CD8+比值為計(jì)量資料且呈正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料58 例男性患者年齡23 ～45 歲，平均（31.6 ± 4.9）歲，其HIV 感染途徑有56 例為性途徑，2 例為靜脈吸毒。觀察時(shí)均已接受ART 12 ～48個(gè)月（中位數(shù)18個(gè)月），同時(shí)滿足至少1次外周血和精液HIV-1 RNA ＜20 拷貝∕mL。抗病毒治療前的外周血CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)為21 ～617 cells∕μL，平均（310.7 ± 130.6）cells∕μL；抗病毒治療后外周血CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)251 ～931 cells∕μL，平均（518.4± 167.4）cells∕μL，較抗病毒治療前明顯升高（t=10.281，P＜0.001）。

2.2 男性患者精液情況35 例患者精子總活力精子低于正常值（40%），42 例患者前向運(yùn)動(dòng)精子（PR）百分率低于正常值（32%），1 例患者精液量低于正常參考值（2 mL），16 例中精漿a-中性葡糖苷酶低于正常值，8 例精子濃度低于正常參考值（15 × 106∕mL），23 例精子存活率低于正常參考值（58%），20例低于正常形態(tài)精子百分率范圍（4%），2 例患者支原體檢測(cè)陽(yáng)性，4 例精液細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性（肺炎克雷伯桿菌2 例、路鄧葡萄球菌1 例、淋球菌1 例），1 例精液過(guò)氧化物酶陽(yáng)性，均使用抗生素治療兩周后再行性生活。

2.3 女方HIV 感染情況所有女方最后一次性生活后的第3、6、12 和18 個(gè)月后分別檢測(cè)HIV 抗體均陰性，其中4 例自然懷孕，已生2 例孩子第3、6、12 和18 個(gè)月后分別檢測(cè)HIV 抗體均陰性。

3 討論

HIV 感染者∕AIDS 患者經(jīng)過(guò)高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral treatment，HAART）后，身體免疫功能得到重建，感染者體內(nèi)病毒濃度下降到低于檢測(cè)下限，即血液中檢測(cè)不出病毒，在感染者的精液或陰道分泌物中亦檢測(cè)不出，則通過(guò)性生活傳播感染幾率降低［5］。COHEN［6］在9個(gè)國(guó)家和地區(qū)征集了1 763 對(duì)年齡超過(guò)18 歲的伴侶參與的研究證實(shí)：治療中HIV 病毒載量得到穩(wěn)定持續(xù)抑制的患者，無(wú)一例通過(guò)性行為傳染伴侶的事件發(fā)生，提示經(jīng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，HIV 感染者體內(nèi)的病毒載量持續(xù)低于檢測(cè)下限時(shí)，感染者就不具有傳染性了，即使行無(wú)套性行為也不會(huì)傳播HIV病毒。RODGER 等［7］選取782 對(duì)平均交往時(shí)間超過(guò)2年的男同性戀伴侶，每對(duì)中有一位為HIV 陽(yáng)性并接受了ART 治療，另一位為HIV 陰性，共進(jìn)行了76 088 次不帶安全套的無(wú)保護(hù)性行為，結(jié)果顯示原先為HIV 陰性的782 例志愿者中僅15 例感染了HIV；而且通過(guò)HIV 基因序列分析發(fā)現(xiàn)，其感染的HIV 都并非來(lái)自研究中的性伴侶，說(shuō)明HIV 感染是與其他人的無(wú)保護(hù)性行為中發(fā)生。以上研究表明接受了ART 治療的患者，傳播HIV 的數(shù)量為零；當(dāng)HIV 病毒載量被抑制時(shí)，無(wú)論異性的單陽(yáng)家庭還是同性的單陽(yáng)性伴侶，艾滋病毒通過(guò)肛門和陰道傳播的實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)為零［8］。

為了研究男性患者經(jīng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后，HIV-1 通過(guò)性生活傳播及對(duì)陰性伴侶自然妊娠生育的影響，本研究通過(guò)觀察58 對(duì)異性伴侶或夫妻在男性接受治療12 個(gè)月后進(jìn)行一段時(shí)間的自然性交后，發(fā)現(xiàn)所有病毒陰性伴侶均未發(fā)現(xiàn)感染HIV-1，且4 例女性伴侶自然妊娠，2 例已經(jīng)生育。證實(shí)若HIV 陽(yáng)性的男性患者堅(jiān)持接受有效ART 治療至精液病毒載量持續(xù)檢測(cè)不到，無(wú)合并其他性傳播疾病，在雙方均知情且愿意自行承擔(dān)任何潛在后果的情況下，可以選擇無(wú)保護(hù)的性生活并可以自然懷孕。使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療可以作為減少HIV-1 感染傳播的公共衛(wèi)生戰(zhàn)略的一部分。當(dāng)然，要達(dá)到“undetectable”目標(biāo)，接受抗病毒治療的患者必須具有良好的服藥依從性。根據(jù)所使用的方案不同，患者需要治療至少6 個(gè)月才能獲得完全的病毒學(xué)抑制。同時(shí)，要定期監(jiān)測(cè)病毒是否處于持續(xù)被抑制狀態(tài)，一次病毒載量檢測(cè)陰性結(jié)果并非“U=U”。服藥依從性差、間斷停藥的患者高危時(shí)不采取安全措施，同樣會(huì)增加HIV 傳播的風(fēng)險(xiǎn)。

然而，在認(rèn)可“U=U”的同時(shí)需甄別某些“U≠U”的情況：（1）外周血HIV RNA 測(cè)不到，不等同于精液測(cè)不到病毒。國(guó)內(nèi)外多個(gè)報(bào)道提示，即使ART 后患者免疫功能正常，外周血HIV RNA 低于檢測(cè)下限，仍有最高可達(dá)25%患者精液中可測(cè)到HIV RNA，而且出現(xiàn)間歇性升高［9-11］。國(guó)內(nèi)研究［12］也報(bào)道，20 例接受ART 治療超過(guò)6 個(gè)月的男性HIV感染者∕AIDS 患者，其外周血HIV RNA 均低于檢測(cè)下限（20 拷貝∕mL），仍有2 例精液HIV 載量分別為4.70 × 101拷貝∕mL 和2.21 × 102拷貝∕mL，患者仍有病毒傳播能力。這與男性生殖道與血液系統(tǒng)相對(duì)隔離，精液中存在獨(dú)立的HIV 持續(xù)復(fù)制環(huán)境有關(guān)。也有研究提示：如果血漿病毒載量被抑制，對(duì)精液中少量HIV RNA 的檢測(cè)似乎與HIV 傳播風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，原因可能是因?yàn)榫豪锎嬖诘牟《静皇峭暾牟《?，或?fù)制能力不強(qiáng)，或存在的病毒水平不足以引起傳播［13］。對(duì)于精液病毒陽(yáng)性患者，性交時(shí)仍建議使用安全套，防止HIV 傳播。（2）不傳播HIV，不等同于不傳播其他性傳播疾病（STI）或其他慢性炎癥。2018年LANG 等［14］報(bào)道，在加拿大阿爾伯達(dá)省，接受HIV 抗病毒治療的人群中，梅毒發(fā)生率持續(xù)升高，并且梅毒可通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)HIV的傳播［15］。我國(guó)廣州WANG 等［16］也曾報(bào)道，即使接受ART 治療的HIV 陽(yáng)性人群里，仍有9.4%罹患其他STI，HIV感染者常常合并HBV、HCV感染及梅毒［17-18］。本研究觀察病例中有1 例患者細(xì)菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)淋球菌，2 例支原體檢測(cè)陽(yáng)性，3 例普通細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性，因此，雖然ART 能夠抑制HIV 復(fù)制和傳播，但要注意患者有沒(méi)有其他生殖道的炎癥或者其他STI，以免導(dǎo)致女性STI 或者產(chǎn)生慢性生殖道炎癥。

另外HIV 感染∕AIDS 患者精液質(zhì)量差，自然懷孕率低，可能是長(zhǎng)期的抗病毒藥物導(dǎo)致附睪分泌功能紊亂出現(xiàn)精子活力和前向運(yùn)動(dòng)精子百分率下降［19］。對(duì)精液參數(shù)不正常的患者，應(yīng)該先治療弱精癥，以減少性生活暴露次數(shù)。

總而言之，“U=U”的目的不是鼓勵(lì)無(wú)保護(hù)性行為，是揭示ART 的治療效果，鼓勵(lì)患者盡早接受檢測(cè)，及時(shí)治療。讓公眾意識(shí)到，HIV 感染者也可以擁有正常、健康性生活。本研究具有一定局限性，目前初期因樣本量不大，因?yàn)閭惱韺W(xué)的原因無(wú)法進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照的對(duì)比研究，希望后期可以收集更多觀察例數(shù)。