食物種類及飲食模式與非酒精性脂肪性肝病關系的研究進展

陳 芳，胡 慧，艾亞婷，談宏瓊

湖北中醫(yī)藥大學，湖北430000

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除外乙醇和其他明確肝損傷因素而導致脂質（主要是三酰甘油）在肝臟積聚的肝病綜合征，包括非酒精性單純性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其可能發(fā)展為的肝硬化和肝細胞癌（HCC）[1‐2]。隨著全球膳食結構及生活方式的改變，NAFLD 成為全球主要的健康負擔之一。西方國家肥胖兒童人群中NAFLD 患 病 率 為36%～80%[3‐4]，成 人 患 病 率 為20%～33%[5‐6]，在糖尿病和肥胖人群中患病率會更高，有研究發(fā)現(xiàn)約27%的亞洲人患有NAFLD[7]。在沒有特效藥情況下，改變生活方式，即控制飲食和增加體力活動/運動是NAFLD 的主要推薦治療方法[8‐11]。飲食干預能有效減少肝臟脂肪并降低肝臟的炎癥介質水平，是NAFLD 低成本、有效的干預措施[12]。目前，國內外學者對NAFLD 飲食療法做了很多相關研究，現(xiàn)將不同日常食物種類及飲食模式對NAFLD 的影響做一綜述，旨在為NAFLD 病人合理安排飲食提供借鑒。

1 日常食物

1.1 大米 米類是糖類的主要來源，糖類與肝內脂肪積聚密切相關[13]。Tajima 等[14]調查發(fā)現(xiàn)，日本中年婦女食用大米、面條、面包與NAFLD 患病率呈正相關，而男性則無明顯關聯(lián)。從大米副產(chǎn)品大米糖漿粉中分離出高度純化的蛋白質，在體外和體內均對肝臟有保護作用[15]。脫蠟糙米飼料可抑制體重增加、延緩脂肪肝的發(fā)生[16]，發(fā)芽糙米（GBR）具有最高的抗氧化活性，可降低肝酶水平[17]。黑米中的花色苷可通過減輕氧化應激和炎癥來減輕飲食引起的肥胖[18]。黑米和糙米提取物（RPE）可通過過氧化物酶體脂肪酸氧化作用有效改善糖尿病模型小鼠的肥胖和肝脂質蓄積[19]。紅曲米（RYR）可預防喂食高脂飲食（HFD）小鼠的體重增加和脂肪墊重量增加[20]。所以，鑒于大米中的蛋白質對肝臟具有保護作者，NAFLD 病人無須“談米色變”，每日可以適量攝入大米，尤其是糙米、黑米、紅曲米等。

1.2 肉類 肉類通常含有人體所需的營養(yǎng)物質，包括蛋白質、鐵、鋅和維生素。但是，肉類含有飽和脂肪酸（SFA）和膽固醇，均對NAFLD 病人有害[22‐25]，還有其他可能有害的化合物，例如血紅素鐵[26]、鈉[27]、其他防腐劑和高級糖化產(chǎn)品（AGEs）[26]。一項研究發(fā)現(xiàn)，在中國人群中，動物源性鐵的大量攝入與NAFLD 風險顯著增加有關，尤其是在男性中[28]。Huh 等[29]通過監(jiān)測韓國社區(qū)人群24 h 尿鈉排泄值，發(fā)現(xiàn)高鹽攝入量與NAFLD 嚴重程度獨立相關。Miele 等[30]指出適度或大量食用烤肉、烤魚及大量食用白肉會增加NAFLD 的發(fā)生。最近的一項流行病學研究結果表明，食用大量紅肉或加工肉與NAFLD 發(fā)生相關[31]，長時間在高溫下烹調肉類會形成雜環(huán)胺（HCA）[22]，高HCA 攝入與胰島素抵抗（IR）相關[30]。如果能在前瞻性研究中得到證實，避免過量食用白肉、紅肉，限制食用不健康的肉類（如腌制肉、烤肉）和改進制備方法可被視為干預NAFLD 病人生活方式的重要部分。

1.3 蔬菜、水果 氧化應激和胰島素抵抗（IR）是NAFLD 進展的主要因素，植物性食品是抗氧化劑[32]和抗炎性化學物質[33]的主要來源。

1.3.1 蔬菜 蔥類蔬菜飲食具有抗氧化作用，可以減輕運動引起的氧化應激[34]。Cook 等[35]調查超重拉丁美洲青年人群得出，降低肝臟脂肪沉積與食用非淀粉類蔬菜相關，而攝入深綠色或黃色蔬菜與降低內臟脂肪和改善胰島素敏感性有關，即使少量食用效果也是如此。脂質蓄積是誘發(fā)NAFLD 最重要的危險因素，菠菜通過增加乳酸桿菌計數(shù)來降低空腹血糖，以防止肝內膽固醇過多積聚[36]。

1.3.2 水果 水果和果汁中富含果糖，過量的果糖可刺激脂肪生成并抑制線粒體脂肪酸氧化[37]。如同富含肉類的快餐飲食結構一樣，富含水果的飲食結構（果糖＞20 g/d）是黎巴嫩NAFLD 病人的主要潛在危險因素[38]。在能量限制的情況下，水果纖維的攝入可以特別改善肥胖受試者的肝臟健康狀況[39]。而Tajima 等[40]通過調查年齡40～69 歲的977 名男性和1 467 名女性，分析得出水果與中年男女NAFLD 之間沒有明顯關聯(lián)，從而提議日本人不需要限制水果的攝入量來限制果糖的攝入。為了區(qū)分不同水果、果汁對肝臟脂肪的影響，研究者往往偏重于研究單一水果、果汁對肝臟脂肪的作用。柑橘類水果和橄欖葉是生物活性化合物（如酚類化合物）的來源，柑橘類水果和橄欖葉提取物可以降低血漿轉氨酶、肝臟與體重的比例，增加總膽固醇的排泄[41]。桑果提取物（含有大量的類黃酮、酚類化合物和花青素）通過抑制線粒體的氧化應激而保護大鼠肝臟組織免受NAFLD 的侵害[42]。

荷蘭肥胖癥流行病學研究的數(shù)據(jù)顯示，蔬菜和水果的攝入與內臟和肝臟脂肪含量呈負相關[43]?？偠灾?，蔥類、非淀粉類、綠色、黃色蔬菜是NAFLD 病人的福音，而水果中富含纖維素、酚類化合物、花青素等，對于NAFLD 健康飲食至關重要，但在攝入水果時是否需要警惕果糖攝入過多仍需進行多方實證研究。

1.4 油類

1.4.1 大豆油 2007 年全世界生產(chǎn)約4 000 萬噸大豆油（富含不飽和脂肪酸），約占所有可食用植物油的一半，占所生產(chǎn)的所有油脂和種子油的三分之一[44]。此數(shù)據(jù)顯示，大眾飲食偏好從富含飽和脂肪酸的動物產(chǎn)品向富含不飽和脂肪酸的植物油轉變。雖有研究顯示，過量的飽和脂肪酸會促進肝臟和內臟脂肪的儲存，而不飽和脂肪酸可能會促進人的健康肌肉組織發(fā)展[45]。但Deol 等[46]研究結果表明，與高果糖或椰子油飲食相比，大豆油飲食對機體代謝的危害更大，大豆油飲食上調了與肥胖有關的基因。Tong 等[47]將大鼠分為3 組，以30 d 的實驗飲食喂養(yǎng)，其中含有70 g/kg 的大豆油、燕麥油或米糠油，最后與豆油組相比，燕麥油及米糠油可以通過促進高膽固醇血癥大鼠的糞便脂質排泄來顯著降低血漿和肝臟的膽固醇濃度。

1.4.2 棕櫚油 世界上高消耗加工食品所含的棕櫚油（一種高度飽和的植物油）也令人擔憂。Go 等[48]指出，棕櫚油可能會在影響血清脂質水平之前誘發(fā)肝脂質代謝功能障礙，而葵花油（一種高度不飽和的植物油）能在肝臟中被順利地代謝。Sales 等[49]發(fā)現(xiàn)，喂食8 周含棕櫚油或雜種棕櫚油的高脂飲食可迅速誘導小鼠發(fā)生非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

1.4.3 魚油 魚油對NAFLD 的健康促進作用也引起了廣泛關注。Tian 等[50]采用16 s rRNA 擴增子測序技術來研究魚油和紫蘇油對高脂飲食誘導的NAFLD 大鼠腸道微生物群的影響發(fā)現(xiàn)，與魚油相比，紫蘇油對高脂飲食誘導NAFLD 大鼠腸道微生物群的功效相似但稍弱，兩者均可改善高脂飲食誘導的肝脂肪變性和炎癥。Yamazaki 等[51]發(fā)現(xiàn)，魚油可有效防止蔗糖或果糖誘導的NAFLD，因為魚油可降低甾醇調節(jié)元件結合蛋白1c（SREBP‐1c，是一種轉錄因子，可刺激肝臟新生脂肪形成有關的基因表達），但魚油對脂肪誘導的NAFLD 的作用尚存在爭議。

綜上，大豆油、棕櫚油并不適合NAFLD 病人。越來越多的食用油，如魚油、燕麥油、米糠油、葵花油等比大豆油更適合NAFLD 病人。

1.5 茶類 綠茶（GT）作為一種最常見的飲料，含有豐富的生物活性化合物多酚兒茶素，具有抗氧化、降脂和抗炎作用，可改善胰島素抵抗和腸道營養(yǎng)不良，從而降低發(fā)生NAFLD 的風險[52]。綠茶、紅茶和烏龍茶3 種茶多酚提取物均可減少高蔗糖飲食致肥胖小鼠的內臟脂肪和炎癥反應，盡管三者茶多酚的組織含量差異顯著[53]。Henning 等[54]發(fā)現(xiàn)，綠茶和紅茶中的多酚可減少體重增加，并改善肥胖小鼠腸道微生物群的數(shù)量和功能。雖然綠茶提取物（GTE）被認為擁有無數(shù)的健康特性，但高劑量的表沒食子兒茶素3‐沒食子酸酯（EGCG）可導致輕度肝損傷，在高熱條件下作用可能會明顯增強[55]，而EGCG 是綠茶中最突出的多酚，具有抗氧化活性。成年雄性白化病大鼠口服治療劑量（8.5 mg/kg）綠茶提取物1 個月后，自身肝酶濃度升高，肝細胞壞死和變性、充血、出血、炎癥和纖維化[56]。根據(jù)攝入大劑量固體茶制品的毒理學和人類安全性數(shù)據(jù)得出，成人EGCG 的安全攝入量為338 mg/d，回顧159 項茶制品飲料干預人類研究的不良事件，考慮到EGCG 的安全攝入量少于704 mg/d[57]，且茶類提取物作為膳食補充劑的使用越來越多，有必要進一步研究個體對不同茶攝入量的反應，從而為NAFLD 病人提供個性化的飲茶建議。

1.6 咖啡 咖啡是世界上最受歡迎的飲料之一?？Х群?00 多種化合物，其中任何兩種均可協(xié)同發(fā)揮作用以保護肝臟[58]。最新橫斷面研究納入了170 例符合條件的NAFLD 受試者，發(fā)現(xiàn)食用茶和咖啡有助于抵抗肝纖維化，不受其他風險因素的影響[59]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，咖啡補充劑通過修飾支撐肝脂肪氧化、腸膽固醇外排、能量代謝和腸道通透性的途徑來減少肝脂肪沉積和代謝紊亂，從而預防了小鼠的高脂飲食誘導的NAFLD[60]。Brandt 等[61]發(fā)現(xiàn)與果糖和膽固醇飲食（FFC）喂養(yǎng)的小鼠相比，F(xiàn)FC聯(lián)合無咖啡因咖啡（DeCaf）喂養(yǎng)的小鼠在喂養(yǎng)6 周后胰島素抵抗和早期跡象的非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)生率顯著降低，DeCaf 對NAFLD 發(fā)生的保護作用至少部分與維持腸屏障功能有關。一項咖啡劑量和NAFLD 劑量反應的系統(tǒng)評價顯示，每天攝入超過3 杯咖啡NAFLD 發(fā)生風險低于每天攝入少于2 杯者，盡管NAFLD 的發(fā)生風險與咖啡的攝入量呈反比，但相關性可能不是很緊密，需要更多的觀察性研究來驗證咖啡劑量與NAFLD 的關系[62]。Contaldo 等[63]提倡患有慢性炎癥性肝病（包括肝細胞癌）的人飲用不加糖的咖啡。越來越多的證據(jù)表明，飲用咖啡可作為肝病病人的一種有益健康行為，而原產(chǎn)國和加工國咖啡的成分含量可能不一致，且沒有標準化尺寸的杯子，因此，為NAFLD 病人攝入咖啡提供科學的劑量參考是一個難題。

2 不同飲食模式

考慮到食物不是孤立地食用，而是以許多不同的組合來消耗，所以，越來越多的飲食模式分析已成為報告飲食與NAFLD 之間關系的一種替代和補充方法。

2.1 地中海飲食（MD） 地中海飲食主要是以蔬菜、水果、魚類、五谷雜糧、豆類、橄欖油為主，還配有開胃食品，主食有味道淳厚的植物類調料，比如較多的大蒜、百里香、紫蘇、鼠尾草、胡椒、薄荷等。此外，還有一定量的紅酒佐餐。地中海飲食是預防醫(yī)學的參考標準，可能是由于許多具有抗氧化和抗炎特性食品的和諧結合[64]。Baratta 等[65]納入了584 例門診病人，發(fā)現(xiàn)地中海飲食與NAFLD 患病率呈反比，可能與NAFLD病人對地中海飲食的良好依從性與較低的胰島素抵抗相關。一項隨機研究顯示，地中海飲食單獨或與抗氧化劑配合使用可改善人體測量學參數(shù)，并減少肝脂肪蓄積[66]。因此，地中海飲食是NAFLD 病人目前推崇的一種健康飲食模式。

2.2 素食療法（VD）、彈性飲食（FD） 素食療法用大豆代替肉和魚，用全谷物代替精制糖類。已有研究顯示，素食可改善胰島素抵抗[67]和減輕體重[68]，但對NAFLD 的影響需要進一步證實。韓國對615 名佛教牧師進行回顧性分析得出素食不能預防NAFLD[69]。我國臺灣一項橫斷面調查了2 127名非吸煙者和1 273名不吸煙或習慣飲酒且沒有乙型或丙型肝炎的素食者，發(fā)現(xiàn)素食者的纖維化程度較非素食者低，用肉或魚代替大豆可增加12%～13% 脂肪肝的風險，用精制谷物、水果和果汁代替全谷類可增加3%～12%脂肪肝的風險[70]。而彈性飲食是2020 年《美國新聞與世界報道》最佳飲食排行第2 位的飲食，又稱半素食飲食（SVD），日常進食主要是素食，偶有魚或肉[71]。Nier等[72]招募了63 例NAFLD 病人，并將其與年齡匹配的對照組進行了比較，分析出纖維攝入量與脂肪變性程度、細菌內毒素水平呈負相關。一項大鼠實驗得出，動物蛋白質（牛肉、雞肉）可以比大豆蛋白更好地保持腸道細菌的組成均衡，并減少腸道細菌對宿主的炎癥反應[73]。綜上所述，彈性飲食相比于素食療法，具有的優(yōu)勢：以植物性食物攝入為主及動物蛋白源替代植物蛋白，且彈性療法比較適合我國人的飲食習慣，因此，彈性療法是NAFLD 病人首選的健康飲食模式之一。

2.3 得舒（DASH）飲食 得舒飲食稱為控制高血壓飲食，主要進食富含水果、蔬菜、全谷類食物以及低脂食物，包含魚、肉、家禽、堅果與豆類，并且限制高糖食物、鈉及飲料、紅肉以及添加脂肪的攝取。Hekmatdoost等[74]對102 例新診斷NAFLD 的病人和204 例無NAFLD 人群進行對照研究，采用食物頻率調查表評估對DASH 飲食的遵從情況，得出DASH 飲食與NAFLD 風險呈反比。中國最新的包括3 051 名中老年人群的橫斷面調查，通過面對面訪談評估飲食數(shù)據(jù)和生活方式因素，然后計算DASH 飲食評分，得出堅持DASH 飲食與NAFLD 低發(fā)生率獨立相關，尤其是女性和無腹部肥胖的人群[75]。

2.4 其他飲食模式 控制體重是NAFLD 治療的基石。Dansinger 等[76]將160 名參與者隨機分配到阿特金斯飲食組（atkins diet，限制糖類）、區(qū)域飲食組（zoned diet，營養(yǎng)素平衡）、減肥者飲食組（weight watchers diet，限制卡路里）或歐文飲食組（Ornish diet,限制脂肪），1 年后體重減輕與參與者自我報告的飲食依從性水平相關（r=0.60，P＜0.001），而與飲食類型相關性不明顯（r=0.07，P=0.40），且總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇、C 反應蛋白和胰島素水平的降低與體重減輕顯著相關（r 值分別為0.36，0.37，0.39）。Kanerva 等[77]在隨訪期間發(fā)現(xiàn)，北歐飲食（Nordic diet）的依從性與較低的體重（β=?0.056，P=0.043）和體質指數(shù)（β=?0.021，P=0.031）相關。

3 小結與展望

NAFLD 是全世界常見的肝臟疾病之一，在沒有特效藥情況下，改變生活方式，即控制飲食和增加體力活動/運動是NAFLD 的主要推薦治療方法。通過前期大量研究發(fā)現(xiàn)，不同種類食物、飲食模式與NAFLD發(fā)生、發(fā)展及預防息息相關。在日常生活中，NAFLD病人往往“談米色變”，但鑒于大米中的蛋白質對肝臟具有保護作者，每日可以適量攝入大米，尤其是糙米、黑米、紅曲米等。如果能在前瞻性研究中得到證實，避免過量飲食白肉、紅肉，限制食用不健康的肉類（如腌制肉、烤肉）和改進制備方法可被視為干預NAFLD 病人生活方式的重要部分。蔥類、非淀粉類、綠色、黃色蔬菜是NAFLD 病人的福音，水果中富含纖維素、酚類化合物、花青素等，對于NAFLD 健康飲食至關重要，但在攝入水果時是否需要警惕果糖攝入過多仍需進行多方實證研究。至于油類，大豆油并不適合NAFLD病人，魚油、燕麥油、米糠油、葵花油等更適合NAFLD病人?？紤]到茶類提取物作為膳食補充劑的使用越來越多，有必要進一步研究個體對不同茶攝入量的反應，為NAFLD 病人提供個性化的飲茶建議。越來越多的證據(jù)表明，飲用咖啡可作為肝病病人的一種有益健康行為，而原產(chǎn)國和加工國家咖啡的成分含量可能不一致，且沒有標準化尺寸的杯子，因此，為NAFLD 病人攝入咖啡提供科學的劑量參考是一個難題?？紤]到食物不是孤立地食用，而是以許多不同的組合來消耗，所以越來越多的飲食模式分析已成為報告飲食與NAFLD 之間關系的一種替代和補充方法。地中海飲食是NAFLD 病人目前推崇的一種健康飲食模式，但不適合我國群眾。彈性飲食相比于素食療法，具有優(yōu)勢：以植物性食物攝入為主及動物蛋白源替代植物蛋白，且彈性飲食比較適合我國人的飲食習慣，因此，彈性飲食是NAFLD 病人首選健康飲食模式之一。眾多研究表明，DASH 飲食也是NAFLD 病人首選健康飲食模式之一，且國人容易執(zhí)行?？刂企w重是NAFLD治療的基石，區(qū)域飲食、減肥者飲食、歐文飲食等可以控制體重的飲食模式將可能成為NAFLD 飲食研究的熱衷飲食模式。