升降散合柴平湯治療重型新型冠狀病毒肺炎探討

張 珊，岳 淼，馬 君

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250014；2.山東省胸科醫(yī)院中醫(yī)科，山東 濟(jì)南 250013；3.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肺病科，山東 濟(jì)南 250014）

2019年12月，湖北省武漢市出現(xiàn)不明原因病毒性肺炎，后經(jīng)基因測(cè)序、病毒分離等方法發(fā)現(xiàn)之前從未在人體中出現(xiàn)過(guò)的冠狀病毒新毒株，國(guó)際病毒分類委員會(huì)將其定名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARA-CoV-2）。此病毒傳染性強(qiáng)，以武漢為中心并迅速波及全國(guó)乃至全球，初始流行時(shí)基本傳染數(shù)R0為4.50～4.92，遠(yuǎn)高于2003年的非典型肺炎（R0約為2.9）［1］，病死率較高（截至2020年2月25日，病死率為3.48%［2］），對(duì)人類生命健康造成極大威脅?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要采用抗病毒、抗感染及對(duì)癥治療，目前可應(yīng)用的抗病毒藥物α-干擾素、阿比多爾、利巴韋林、洛匹那韋/利托那韋、磷酸氯喹［3］等，確切療效處于臨床試驗(yàn)階段，目前尚無(wú)特效藥物［4］。中醫(yī)藥治療具有多靶點(diǎn)、副作用少的優(yōu)勢(shì)，在延緩病情進(jìn)展、減少激素用量、縮短病程等方面意義重大。因此，國(guó)家倡導(dǎo)中醫(yī)藥盡早介入、全面參與治療，取得了顯著效果。

1 中醫(yī)對(duì)COVID-19的認(rèn)識(shí)

1.1 COVID-19屬“疫病”范疇

新型冠狀病毒肺炎屬中醫(yī)“疫病”范疇，“疫病”是指感受疫癘之邪而引起的具有強(qiáng)烈傳染性并能造成流行的一類疾病。疫癘之邪所致疫病具有以下特點(diǎn)：1.傳染性強(qiáng)，易于流行?！端貑?wèn)·刺法論》：“五疫之至，皆相染易”，巢元方《諸病源候論》：“人感乖戾之氣而生病，則病氣轉(zhuǎn)相染易，乃至滅門，延及外人”。2.發(fā)病急驟，病情危篤?！段烈哒摗分^：“緩者朝發(fā)夕死，重者頃刻而亡?！?.一氣一病，癥狀相似?！端貑?wèn)》謂：“無(wú)問(wèn)大小，病狀相似。”《諸病源候論·疫癘病諸候》謂：“病無(wú)長(zhǎng)少，率皆相似?！盋OVID-19爆發(fā)于武漢，迅速播散至其他地區(qū)，全球100多個(gè)國(guó)家相繼出現(xiàn)確診病例，至2020年3月18日，全球COVID-19確診病例超20萬(wàn)?；颊吣挲g下至數(shù)月，上至百歲，臨床均以發(fā)熱、干咳、呼吸困難、乏力為主要表現(xiàn)。重癥病例多于1周后即出現(xiàn)呼吸困難，甚至迅速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征乃至休克。

1.2 COVID-19病因性質(zhì)屬濕，病機(jī)關(guān)鍵為濕邪困脾，疫毒閉肺

吳又可《溫疫論》謂：“夫溫疫之為病，非風(fēng)非寒，非暑非濕，乃天地間別有一種異氣所感?！眳蔷贤ā稖夭l辨》謂：“疫者，癘氣流行，多兼穢濁?！敝赋鲆卟》歉衅胀ㄍ庑八?，而是疫癘之氣?！秲?nèi)經(jīng)》謂：“避其毒氣，天牝從來(lái)。”“天牝”指鼻子，《溫疫論》謂：“邪自口鼻而入，則其所客，內(nèi)不在臟腑，外不在經(jīng)絡(luò)……”表明疫癘毒邪是從口鼻侵犯人體而為病。《素問(wèn)遺篇·本病論》謂：“四時(shí)不節(jié)，即生大疫?！薄吨T病源候論》謂：“此病皆因歲時(shí)不和，溫涼失節(jié)?！笨芍?dú)夂虍惓?dǎo)致疫病的發(fā)生，2019年冬季為暖冬，冬時(shí)應(yīng)寒而反大溫，非其時(shí)而有其氣，故而發(fā)病。COVID-19臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱，多身熱不揚(yáng)，干咳，乏力倦怠，多伴消化道癥狀，80%苔厚膩［5］。病因性質(zhì)屬濕，病位在肺脾，根據(jù)發(fā)病季節(jié)及病邪性質(zhì)，可稱之為“濕毒疫”。病機(jī)關(guān)鍵為濕邪困脾，疫毒閉肺。疫毒濕邪傷于肺衛(wèi)，衛(wèi)氣不宣則見(jiàn)發(fā)熱，《瘟疫論》謂：“營(yíng)衛(wèi)運(yùn)行之機(jī)，乃為之阻，吾身之陽(yáng)氣，因而屈曲，故為熱?！睙釣闈褡瑁识嗌頍岵粨P(yáng)；疫毒濕邪搏結(jié)，郁阻氣機(jī)，升降失常，影響肺之宣降，故見(jiàn)咳嗽、胸悶、呼吸困難；因濕邪阻礙津液輸布，且疫毒濕邪搏結(jié)易化熱傷津，故多為干咳；濕易困脾，運(yùn)化失司，清陽(yáng)不升，濁陰不降，則見(jiàn)乏力、納差、便溏、嘔惡。

2 重型COVID-19的特點(diǎn)及治療

“疫病”的特異性決定了其治療有別于一般外感疾病，治療應(yīng)以祛邪為第一要義。吳又可指出：“瘟疫之邪，伏于膜原，如鳥(niǎo)棲巢……方其浸淫之際，邪毒尚在膜原，必待其或出表，或入里，然后可導(dǎo)邪而去，邪盡方愈。”強(qiáng)調(diào)“客邪貴乎早逐”，《溫?zé)崾钜呷珪费裕骸靶凹热?，則以逐穢為第一要義”。此次疫情除疫毒侵襲外尚有濕邪為患，濕邪困脾從而影響氣機(jī)之升降、水谷精微之運(yùn)化，濕與疫毒搏結(jié)則病邪難祛，疾病難愈，故祛濕健脾須貫穿治療始終。重型COVID-19處于正邪交爭(zhēng)劇烈階段，并逐漸出現(xiàn)正不敵邪的趨勢(shì)，因此治療上祛邪的同時(shí)還要兼顧扶正，此階段疫毒濕邪入里化熱，濕熱阻肺，蘊(yùn)結(jié)三焦，除發(fā)熱、咳嗽外，患者出現(xiàn)氣短、呼吸困難、氧飽和度持續(xù)下降，治療當(dāng)注重通利三焦，和解樞機(jī)，上下分消。重癥可見(jiàn)淋巴細(xì)胞減少、細(xì)胞因子大量累積［6］。鐘南山院士團(tuán)隊(duì)對(duì)1099例臨床特征進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少占82.1%，其中95.5%為重癥［7］。HUANG等研究發(fā)現(xiàn)，重癥相比普通患者血漿IL-2、IL-7、IL-10、GCSF、MCP1、TGF-α等炎性因子水平更高［8］，重癥多數(shù)存在細(xì)胞因子風(fēng)暴，進(jìn)而免疫失衡，易導(dǎo)致病情迅速惡化。因此，除一般治療外，對(duì)重癥COVID-19的免疫治療也至關(guān)重要?！缎滦凸跔畈《靖腥镜姆窝自\療方案》中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素來(lái)抑制過(guò)度激化的免疫反應(yīng)，但存在易導(dǎo)致繼發(fā)感染、延緩病毒清除的不良反應(yīng)。中藥在調(diào)節(jié)免疫方面有明顯優(yōu)勢(shì)。重癥COVID-19患者多存在腸道菌群失調(diào)，致使益生菌減少，致病菌增加，腸道中的益生菌可激活巨噬細(xì)胞，提高自然殺傷細(xì)胞的活力，從而使機(jī)體抗病能力提高，還可產(chǎn)生抑菌物質(zhì)，抑制病菌的生長(zhǎng)，因而腸道菌群失調(diào)可降低機(jī)體抗病毒免疫應(yīng)答水平［9］。因此重視重癥患者腸道功能的恢復(fù)，對(duì)于截?cái)嗯まD(zhuǎn)病勢(shì)，防止病情惡化有重要意義。

3 升降散合柴平湯治療重型COVID-19的依據(jù)

3.1 現(xiàn)代機(jī)制

大量研究表明，升降散與柴平湯可減輕炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，改善免疫功能。錢義明等［10］發(fā)現(xiàn)升降散可有效降低全身炎癥反應(yīng)綜合征患者的血漿炎性細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-6的水平。奚耀等［11］研究證明，升降散可維持Th1/Th2的平衡（CD4＋輔助T細(xì)胞中Th1/Th2的平衡對(duì)正常免疫應(yīng)答有關(guān)鍵作用），從而減輕炎癥反應(yīng)，維持正常免疫應(yīng)答。南淑玲等［12］研究發(fā)現(xiàn)，升降散可降低病毒性肺炎小鼠IL-1、IL-6、TNF-α的表達(dá)，提高CD4＋的水平，從而調(diào)節(jié)免疫功能。黃光偉等［13］發(fā)現(xiàn)大黃對(duì)大鼠腸道菌群紊亂有糾正作用。陳文杰等［14］通過(guò)對(duì)姜黃素干預(yù)小鼠腸道菌群的實(shí)驗(yàn)研究得出姜黃素可增加腸道內(nèi)的益生菌，抑制有害菌，維持腸道菌群的穩(wěn)定的結(jié)論。研究顯示，小柴胡湯可通過(guò)抑制IL-2、IL-6、TNF-α的水平，增加淋巴細(xì)胞表面共刺激分子，增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性等來(lái)調(diào)節(jié)免疫功能［15-17］。孫凱濱等［18］對(duì)小柴胡湯治療COVID-19進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)小柴胡湯中有黃芩素、芒柄花黃素、柴胡皂苷a、槲皮素等12種抗SARS-CoV-2的活性成分。

3.2 中醫(yī)理論

升降散首見(jiàn)于明代《萬(wàn)病回春·卷二·瘟疫》所載“內(nèi)府仙方”，后經(jīng)楊栗山更名為升降散《傷寒瘟疫條辨·卷四·醫(yī)方辨》有云：“是方不知始自何氏，《二分析義》改分量變服法，名為陪賑散，用治溫病，服者皆愈，以當(dāng)隨賑濟(jì)而陪之也，余更其名曰升降散?！逼演o周先生認(rèn)為楊栗山的《傷寒瘟疫條辨》對(duì)急性傳染病有重要研究意義，更言“治瘟疫之升降散，猶如四時(shí)溫病之銀翹散”［19］。升降散為楊氏瘟疫十五方之總方，其由大黃、姜黃、僵蠶、蟬蛻組方而成，具有宣郁透邪，通下逐穢，升清降濁的作用，“取僵蠶、蟬蛻，升陽(yáng)中之清陽(yáng)，姜黃、大黃，降陰中之濁陰，一升一降，內(nèi)外通和，而雜氣之流毒頓消矣”，僵蠶苦辛，能升陽(yáng)清化，祛風(fēng)除濕，泄熱解毒，辟一切怫郁之邪氣；蟬蛻性寒味咸，祛風(fēng)清熱，升散開(kāi)郁；姜黃行血中之氣，喜祛邪伐惡，建功逐疫；大黃攻積導(dǎo)滯，泄下逐穢，“時(shí)疫煩熱非此不除”。

柴平湯由柴胡、黃芩、人參、半夏、甘草、蒼術(shù)、厚樸、陳皮、生姜、大棗組成，系由小柴胡湯與平胃散合方而成?！夺t(yī)方考》：“用小柴胡湯以和解表里，平胃散以健脾制濕，二方合而為一，故名曰柴平?！狈街胁窈柽_(dá)經(jīng)氣，透邪解熱，黃芩苦寒泄熱，二藥合用和解樞機(jī)，清透邪熱，半夏、陳皮理氣燥濕、和胃降逆，蒼術(shù)、厚樸芳香辟穢，燥濕化濁，人參、甘草扶助正氣，生姜、大棗補(bǔ)脾和胃。黃煌［20］認(rèn)為小柴胡湯為治療COVID-19之基本方，指出COVID-19反復(fù)波動(dòng)發(fā)熱、胸悶咳嗽、食欲不振、惡心等癥狀與小柴胡湯所主之“往來(lái)寒熱，胸脅苦滿，默默不欲飲食，心煩喜嘔…”相符。小柴胡湯在疫病中的使用文獻(xiàn)中也多有記載，《溫病條辨·卷二·中焦》謂：“少陽(yáng)瘧如傷寒證者小柴胡湯主之?！薄兑忒d家庭自療集》謂：“（小柴胡湯）可治疫痙，忽轉(zhuǎn)寒熱如瘧者宜之?！?/p>

兩方相合，用升降散以升清降濁、通利三焦、祛邪解毒。用柴平湯以理氣疏邪達(dá)膜、健脾燥濕和胃。一者祛邪辟穢解毒，以防邪毒內(nèi)陷；二者升清降濁、疏利氣機(jī)以復(fù)氣機(jī)之升降；三者運(yùn)脾除濕，以免濕邪疫毒難解難分，而使病勢(shì)纏綿；四者和胃健脾、顧護(hù)正氣，以助機(jī)體抗邪之力。

4 典型病案

范某，男，34歲，因“發(fā)熱，咳嗽10天”入院。10天前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.5℃，伴乏力、咽痛、咳嗽，于山東省某醫(yī)院就診，給予左氧氟沙星注射液靜滴3天，仍發(fā)熱，遂于省內(nèi)另一醫(yī)院就診，給予奧司他韋口服，阿奇霉素靜滴，仍反復(fù)發(fā)熱，并出現(xiàn)活動(dòng)后胸悶，痰中帶血絲，2020年1月24日于山東省定點(diǎn)醫(yī)院發(fā)熱門診就診，胸部CT示雙肺外帶多發(fā)斑片灶，病灶邊緣模糊，部分可見(jiàn)暈征，行新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性，遂收入院隔離治療。入院癥見(jiàn)咳嗽，痰中帶血絲，活動(dòng)后胸悶，無(wú)寒戰(zhàn)，無(wú)胸痛，無(wú)尿頻、尿急、尿痛，無(wú)頭痛，無(wú)肌肉酸痛，食欲差，精神狀態(tài)欠佳，大小便正常。體溫36.6℃，心率84次，呼吸26次/min，SpO2為92%（未吸氧）。血?dú)夥治鰌H7.41，氧分壓60.2mmHg，二氧化碳分壓39.3mmHg。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查示中性粒細(xì)胞73.7（%）↑，淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)0.51×10^9/L↓，NK細(xì)胞6.0（%）↓，輔助/抑制淋巴細(xì)胞比值0.71↓，B淋巴細(xì)胞6.1（%）↓。西醫(yī)診斷為新型冠狀病毒肺炎（重型）。常規(guī)治療給予抗病毒、抗感染、化痰、護(hù)胃及高流量氧療等。治療后，1月26日復(fù)查胸部CT示肺部病變繼續(xù)較前進(jìn)展，仍反復(fù)發(fā)熱，體溫最高38.5℃。中醫(yī)介入治療，咳嗽，痰中帶血，胸悶氣短，納差，舌紅苔黃膩。辨證為濕毒郁肺困脾。治以透邪解毒，運(yùn)脾化濕。藥用炒僵蠶 10g，蟬蛻9g，酒大黃6g，姜黃9g，蒼術(shù)12g，厚樸12g，陳皮12g，炙甘草10g，柴胡15g，姜半夏9g，黃芩9g，生姜10g。水沖服，日1劑，早晚分服，共3劑。1月29日，熱勢(shì)漸退，胸悶癥狀緩解，已改為低流量吸氧，中藥上方加川貝母 6g，炒苦杏仁 10g。2月3日，體溫正常，胸悶氣喘明顯減輕，偶有咳嗽，飲食少進(jìn)，感體重乏力。上方減僵蠶、蟬蛻、大黃、姜黃，加豆蔻9g，砂仁6g，廣藿香12g，茯苓15g，白術(shù)15g，白扁豆20g。2月9日復(fù)查胸部CT示病灶較前明顯吸收好轉(zhuǎn)。連續(xù)2次核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰，于2月13日出院。

按：患者從發(fā)病至入院治療已有10天，出現(xiàn)痰中帶血、黃苔，表明疫毒已有化熱征象，濕熱相合，單純清熱化濕易傷脾胃，純溫中燥濕又可助熱，須二者相互為用。用升降散合柴平湯以清熱解毒，疏利氣機(jī)，透邪外出以防毒邪入里，內(nèi)陷生變，而使病情不可逆轉(zhuǎn)，健脾燥濕以使疫毒之邪勢(shì)孤而易于祛除，疫毒之邪峻烈猛厲，極易傷正，健脾和胃以顧護(hù)“后天之本”，調(diào)動(dòng)機(jī)體正氣以抗邪。二診，胸悶仍較著，伴咳嗽，加苦杏仁宣降肺氣，川貝母清熱潤(rùn)肺、止咳化痰。三診，整體狀況好轉(zhuǎn)，無(wú)明顯胸悶，咳嗽少見(jiàn)，無(wú)痰中帶血，考慮病邪大勢(shì)已去，故去僵蠶、蟬蛻、大黃、姜黃，但乏力納差，“千寒易除，一濕難祛”，濕邪留戀機(jī)體，如油裹面，故加豆蔻、砂仁、藿香、茯苓、白扁豆、白術(shù)芳香醒脾、化濕開(kāi)胃。治療后體溫降至正常，氧飽和度穩(wěn)定在95%～98%，咳嗽、胸悶等癥狀基本消失，胸部CT及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)較前好轉(zhuǎn)，核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰速度快，住院時(shí)間較短，整個(gè)治療過(guò)程未使用糖皮質(zhì)激素，因而也避免了激素導(dǎo)致繼發(fā)感染、延緩病毒清除等方面的副作用。