Vogt-小柳原田綜合征治療進展

權(quán)卓婭，何媛*

(1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710021；2.西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，陜西 西安 710038)

0 引言

Vogt-小柳原田綜合征(VKH) 是一種嚴重自身免疫性疾病，以雙側(cè)肉芽腫性眼內(nèi)炎癥為特征，伴有漿液性視網(wǎng)膜脫離、視盤水腫和晚霞狀眼底等眼部臨床表現(xiàn)[1]。主要影響20-30 歲的女性人群，在病程早期即出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括耳鳴、聽覺失認癥、頭暈、頭痛和腦膜炎。白癜風(fēng)、白發(fā)和脫發(fā)等皮膚變化發(fā)生較晚[2]。免疫學(xué)和組織病理學(xué)研究表明，VKH 由靶向黑色素的CD4+T 細胞介導(dǎo)，這些活化的T 細胞可能通過產(chǎn)生細胞因子IL 17 和IL 23 啟動炎癥過程[3]，其具體的發(fā)病機制尚不清楚。VKH 病的治療包括局部及全身給予皮質(zhì)類固醇和睫狀肌麻痹藥物。與此同時，許多患者還需要非皮質(zhì)類固醇的免疫抑制劑，如環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或麥考酚酯[4]。據(jù)報道[5]，與幾十年前相比，近年來患有Vogt-小柳原田綜合征的患者的視覺效果有所改善，這可能是因為更積極地使用了免疫抑制劑?？傮w來說，早期積極的治療可以防止疾病的完全發(fā)展[6]，當(dāng)患者得到及時的診斷并開始適當(dāng)免疫調(diào)節(jié)治療時，視覺預(yù)后通常良好。

1 皮質(zhì)類固醇

系統(tǒng)性高劑量皮質(zhì)類固醇的應(yīng)用仍是VKH 初始治療的基石[7]。無論是通過口服還是靜脈注射皮質(zhì)類固醇都可以取得良好的治療效果[8]，取得初步治療的成功[9,10]。已有多篇臨床研究[11-13]建議早期使用高劑量皮質(zhì)類固醇，并在隨后的6個月內(nèi)逐漸減量至炎癥控制。較好的視力預(yù)后往往與較早開始皮質(zhì)類固醇治療息息相關(guān)[14]。然而早期大量單純應(yīng)用潑尼松可能導(dǎo)致較高的疾病復(fù)發(fā)率，在一項回顧性病例研究中，納入的巴西VKH 患者(59 只眼)有79 %的演變?yōu)槁詮?fù)發(fā)性疾病，38 %的患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜下纖維化，這表明適當(dāng)?shù)某跏贾委煵⒉豢偸且馕吨玫募膊☆A(yù)后。皮質(zhì)類固醇在治療VKH眼底脈絡(luò)膜病變也顯示出較好的效果。在皮質(zhì)類固醇治療后使用眼底視網(wǎng)膜血流成像系統(tǒng)分析，可見脈絡(luò)膜基質(zhì)中的血流速度顯著增加，并且與急性VKH 病患者的脈絡(luò)膜全層變薄有顯著相關(guān)性[15]。因此，在用全身性皮質(zhì)類固醇治療的VKH病中，主要使脈絡(luò)膜外層恢復(fù)從而改善脈絡(luò)膜增厚[16]。

對于不能耐受全身性皮質(zhì)類固醇的患者，玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德和地塞米松已被證明可以提高視力，改善漿液性視網(wǎng)膜脫離，因此有望作為替代治療[17-19]。皮質(zhì)類固醇注射的局部途徑主要包括經(jīng)中隔、玻璃體腔內(nèi)注射和緩釋類固醇植入物注射。Yoshikatsu H 報道了[20]除了復(fù)發(fā)性難治性VKH 患者，剩余11 名患者中的21 只眼(77.8%)在僅接受玻璃體腔注射曲安奈德治療后實現(xiàn)了VKH 完全消退且無復(fù)發(fā)。在與其他未注射醋酸氟輕松的眼睛相比，接受注射治療的VKH 眼睛在3 年內(nèi)復(fù)發(fā)率僅為33%[21]。證明了局部使用皮質(zhì)類固醇可以降低VKH 病的復(fù)發(fā)率，并減少對抗炎藥物的需求，包括口服皮質(zhì)類固醇、口服免疫抑制劑和局部皮質(zhì)類固醇注射。因而對于無全身性疾病的急性VKH 患者，局部注射治療可作為一種微創(chuàng)高效的治療選擇。

2 免疫抑制劑

盡管恰當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)類固醇療法可以在某些情況下充分控制VKH 患者的病情，但高復(fù)發(fā)率和長期服用產(chǎn)生的并發(fā)癥不可忽視[22]。口服免疫抑制劑治療VKH 可以降低晚期嚴重視力喪失風(fēng)險已被證明[23]。因此，美國葡萄膜炎協(xié)會和國際葡萄膜炎研究小組建議在VKH 的治療中強制使用免疫抑制劑[24]。在一項[25]免疫抑制劑聯(lián)合皮質(zhì)類固醇類藥物聯(lián)合治療中，急性VKH 病患者的視力比慢性VKH 病患者提高了近3 倍?；加屑毙院吐约膊〉幕颊咴诳刂蒲装Y方面具有相似的成功，但是患有急性疾病的患者的視覺改善更好。對大多數(shù)VKH病患者而言，減少皮質(zhì)類固醇的使用，接受免疫抑制劑治療可有效控制炎癥和提高視力[26,27]。楊培增[28]及其團隊選取了998 例確診為VKH 的患者，其研究表明長期使用低劑量皮質(zhì)類固醇聯(lián)合免疫抑制劑能夠有效控制中國VKH 患者的眼內(nèi)炎癥，約68-76%的VKH 患者治療后視力達到或優(yōu)于0.5，在改善視覺預(yù)后的同時預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)。

由于VKH 的主要病理過程是T 細胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)，因此針對T 細胞的特異性鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑是VKH治療的合適選擇，其中環(huán)孢菌素A 已被廣泛成功應(yīng)用于VKH病患者[29]。Radic B[2]報道了一例26 歲VKH 女性患者，由于在病程早期及時靜脈注射甲強龍，口服高劑量類固醇及環(huán)孢菌素A，5 個月后雙眼最佳矯正視力(BCVA)從0.3 提高至0.8，雙眼后極部漿液性視網(wǎng)膜脫離基本復(fù)位。對大量新發(fā)急性VKH 病患者采用積極的皮質(zhì)類固醇治療策略，最終過渡到環(huán)孢菌素治療，可獲得良好的視覺效果和較低的復(fù)發(fā)率[30]。除此之外，使用霉酚酸酯作為一線治療同時聯(lián)合全身性皮質(zhì)類固醇可防止病程進展，極大程度的阻止慢性復(fù)發(fā)性肉芽腫性炎癥和晚霞狀眼底的發(fā)展[31]。全身性低劑量應(yīng)用甲氨蝶呤(6mg/周)被證明是治療VKH 的有效類固醇保留劑[32]，玻璃體腔內(nèi)注射甲氨蝶呤聯(lián)合氟輕松可成功治療VKH 的眼內(nèi)炎癥、疼痛和黃斑水腫[33]。這兩種靶向藥物的結(jié)合可能是治療有嚴重疼痛且不能耐受全身治療的VKH 患者的有效策略。以上研究均表明免疫抑制劑的應(yīng)用是長期接觸系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇患者的合理選擇。

盡管如此，對于免疫抑制劑的應(yīng)用依然存在風(fēng)險。Gupta R[34]報道了一例確診VKH 病的36 歲女性患者，在接受了皮質(zhì)類固醇及免疫抑制劑治療2 周后出現(xiàn)水痘，1 個月后診斷為急性視網(wǎng)膜壞死。在口服抗病毒藥物并停用免疫抑制劑藥物后視網(wǎng)膜炎癥開始消退，推測這可能由于免疫缺陷狀態(tài)可能重新激活潛伏的病毒，這顯示了免疫抑制劑的應(yīng)用可能帶來的風(fēng)險。因此，我們需要進行更大規(guī)模的前瞻性研究，以確定理想的免疫調(diào)節(jié)藥物以及在急性VKH 病的治療中引入該藥物的最佳時間。

3 生物制劑

在某些已經(jīng)使用皮質(zhì)類固醇聯(lián)合免疫抑制劑治療VKH炎癥仍然失去控制的人群中，生物制劑的出現(xiàn)給患者帶去了希望。有報道表示利妥昔單抗已成為常規(guī)難治性自身免疫性疾病患者的有效治療方法[35,36]。最新的臨床研究[37]發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗給藥方案方便、無藥物相關(guān)并發(fā)癥，在控制炎癥的同時提供了減少了皮質(zhì)類固醇的使用量并起到保留作用。治療后所有患者均獲得緩解，視力明顯提高(P＜0.001)。證明利妥昔單抗可有效治療VKH 病相關(guān)的難治性慢性復(fù)發(fā)性肉芽腫性葡萄膜炎。出乎意料的是，應(yīng)用殺死致病B 淋巴細胞為原理的利妥昔單抗的治療令人印象深刻。2016 年，美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)阿達木單抗作為治療成人非感染性中、后部或全葡萄膜炎的第一種生物制劑[38]。對14 名診斷為VKH病復(fù)發(fā)期的患者使用阿達木單抗，效果與利妥昔單抗類似，然而4/5 的患者在逐漸停用藥物的1 至3 個月內(nèi)出現(xiàn)炎癥復(fù)發(fā)。這表明對于生物制劑的停藥時間需要一個更深入的大樣本量研究來證明治療時機及療程[39]。

4 特殊人群的管理

據(jù)報道，兒童與孕婦中很少有VKH 病例，然而，延誤診斷、病程進展迅速以及視力下降對這一人群來說是一個治療挑戰(zhàn)[40,41]。Reiff A[42]的研究數(shù)據(jù)表明，類固醇在兒童中仍被過度使用，而開始使用生物制劑的時間較晚。盡管大多數(shù)患者初次就診時已表現(xiàn)出嚴重的疾病表現(xiàn)損害，仍然有57%的兒童VKH 患者可獲得疾病的完全緩解，即在用藥或停藥后疾病停止活動。對于此類特殊人群應(yīng)使用副作用較少的治療方法，應(yīng)使長期應(yīng)用皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑治療的相關(guān)風(fēng)險降至最低。

如前所述，生物制劑的低毒副作用對這類特殊人群具有良好的應(yīng)用指征。有研究表明利妥昔單抗(RTX)可能對皮質(zhì)類固醇和免疫抑制難治的慢性葡萄膜炎患者有所幫助[43]。Umran RMR 及其團隊[44]首次描述了RTX 在難治性VKH 小兒治療和長期控制中的有效性。Budmann GA[45]報道了一例難治性小兒VKH 病，在不需要類固醇的情況下，用英夫利昔單抗成功控制了10 年。在另外四個VKH 兒童的病例中，英夫利昔單抗治療顯著改善了3 名患者的視覺結(jié)果[46,47]。此外，Soheilian 等人發(fā)現(xiàn)，在7 例難治性兒科病例中，加入甲氨蝶呤后可逐漸減少全身性類固醇的使用劑量從而控制炎癥[48]，雖然其他皮質(zhì)類固醇與硫唑嘌呤或環(huán)孢霉素的聯(lián)合治療也被報道，但這些聯(lián)合治療均不能允許停用皮質(zhì)類固醇[27,49]。

為了避免對妊娠產(chǎn)生不良影響，一例懷孕16 周的33 歲確診女性患者接受了雙眼經(jīng)Tenon 囊球后注射曲安奈德，2周后漿液性視網(wǎng)膜脫離消失，雙眼脈絡(luò)膜厚度減少[50]。在隨后的13 個月隨訪中，沒有出現(xiàn)炎癥或脈絡(luò)膜增厚的復(fù)發(fā)。同時在懷孕41 周時產(chǎn)下一名健康嬰兒。我們應(yīng)該注意的是，對于特殊人群用藥應(yīng)及時與婦產(chǎn)及兒科醫(yī)生的合作，尤其需要應(yīng)用高劑量皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑時。

5 小結(jié)

綜上所述，VKH 病是一種原發(fā)性基質(zhì)脈絡(luò)膜炎，其炎癥起始于脈絡(luò)膜，故針對脈絡(luò)膜的治療具有極大的意義。越來越多的證據(jù)表明，如果及時對吲哚青綠血管造影能夠檢測到的大多數(shù)亞臨床脈絡(luò)膜炎進行零容忍治療，在色素脫失發(fā)生之前，有相當(dāng)比例的病例可以被治愈[51]。當(dāng)疾病發(fā)展為慢性VKH 病后，則治療變得困難且不宜緩解?；谝陨?，我們的建議是，對于VKH 要做到早發(fā)現(xiàn)早治療[52]，對于急性期的VKH 必須首先使用皮質(zhì)類固醇進行積極治療至少治療6 個月，同時引入免疫抑制劑，如環(huán)孢菌素A、甲氨蝶呤或霉酚酸酯等。對于皮質(zhì)類固醇聯(lián)合免疫抑制劑無效的患者，應(yīng)考慮腫瘤壞死因子和其他生物制劑。同時需要進一步研究新藥減少復(fù)發(fā)率及并發(fā)癥。針對基因組學(xué)的分子機制的研究可能是未來治療的大勢所趨。