提高冠心病患者服藥依從性的研究進(jìn)展

褚娜，劉曉明

(1.華北理工大學(xué)研究生學(xué)院，河北 唐山 063000；2.唐山市工人醫(yī)院全科醫(yī)療科二，河北 唐山 063000)

0 引言

服藥依從性通常是指患者是否按處方服藥，以及他們是否堅(jiān)持服用[1]。使用β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、他汀類藥物、抗血小板藥物是心血管疾病二級(jí)預(yù)防的有效手段，然而患者服藥依從性普遍不樂(lè)觀，達(dá)50%左右。研究表明只有45%的患者在一周內(nèi)隨訪時(shí)堅(jiān)持服用處方藥物，在心肌梗死后第3 個(gè)月時(shí)進(jìn)一步降低到19%[2]。在我國(guó)急性心肌梗死后出院的患者服藥依從率為52.9%[3]。服藥依從性也成為了冠心病患者遠(yuǎn)期預(yù)后的重要影響因素，與不堅(jiān)持治療相比，完全堅(jiān)持治的患者再住院率顯著降低，以及不良心臟事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也降低了25%[4]。服藥行為復(fù)雜，涉及患者、臨床醫(yī)生和衛(wèi)生系統(tǒng)因素，多重原因使不堅(jiān)持治療成為一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的問(wèn)題。已有大量的臨床試驗(yàn)研究提出了提高依從性的方案，本文對(duì)這些干預(yù)進(jìn)行歸納總結(jié)，同時(shí)重點(diǎn)更新目前研究針對(duì)各個(gè)干預(yù)措施的有效性評(píng)價(jià)。有效性的評(píng)價(jià)是指干預(yù)措施在提高患者服藥依從性的同時(shí)是否使血壓和低密度脂蛋白膽固醇(LDL)等臨床結(jié)果也得到了改善。

1 評(píng)估服藥依從性的方法

通過(guò)什么方法來(lái)評(píng)估藥物治療的依從性？目前尚缺乏對(duì)“金標(biāo)準(zhǔn)”方法的共識(shí)，最常用的評(píng)估依從性的方法包括智能技術(shù)、藥房數(shù)據(jù)和患者自我報(bào)告。

1.1 智能技術(shù)

智能技術(shù)包括應(yīng)用已久的電子檢測(cè)器和隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，各種穿戴設(shè)備及可攝取的傳感器。電子監(jiān)測(cè)器通過(guò)檢測(cè)并記錄藥瓶的開度來(lái)測(cè)量依從性，研究表明，電子藥物監(jiān)測(cè)器可以準(zhǔn)確地測(cè)量藥瓶的開度，因此可以推測(cè)藥物的攝入情況[5]。一項(xiàng)研究通過(guò)一個(gè)由可降解、可攝取的傳感器組成的系統(tǒng)，用于直接測(cè)量患者的藥物攝取情況。該綜合系統(tǒng)在患者中具有良好的耐受性。由于它能夠提供患者持續(xù)服藥的情況，因此在評(píng)估服藥依從性方面也具有很大的價(jià)值[6]。目前各種可穿戴設(shè)備也被用來(lái)評(píng)估服藥依從性[7,8]。

1.2 藥房數(shù)據(jù)

部分研究使用了藥房數(shù)據(jù)來(lái)確定沒(méi)有開處方或重新配藥的患者。最常見(jiàn)的是，研究將非依從性患者定義為那些在兩周內(nèi)未按最初的處方配藥，或在一年內(nèi)配藥少于80%的患者[9-11]。

1.3 自我報(bào)告

自我報(bào)告是衡量依從性的一種實(shí)用方法，因?yàn)槌杀镜?，而且很容易在臨床工作中實(shí)現(xiàn)。自我報(bào)告的形式有：?jiǎn)柧碚{(diào)查、書寫服藥日記、電話訪談和現(xiàn)場(chǎng)訪談等。問(wèn)卷調(diào)查的方式應(yīng)用最為廣泛。其中驗(yàn)證有效的Morisky 藥物依從性量表(MMAS)被用作評(píng)估依從性的主要方法。部分研究使用與MMAS 相似的有效問(wèn)卷，或者自制問(wèn)卷。自我報(bào)告的缺點(diǎn)是所有服藥信息均源于患者的自主匯報(bào)，比較主觀地反映患者的服藥依從性[12-15]。

如何選擇合適的方式評(píng)估依從性，在目前的臨床研究中尚未達(dá)成共識(shí)。歐洲患者依從性、依從性和持續(xù)性協(xié)會(huì)(ESPACOMP)將藥物治療分為三個(gè)主要階段：開始、實(shí)施和持續(xù)性[16]。有了這個(gè)概念框架，人們可能會(huì)假設(shè)，與其尋找評(píng)估不依從的單一方法，還不如使用不同的方法來(lái)衡量服藥行為的這些不同方面。一項(xiàng)研究通過(guò)電子郵件的方式對(duì)30 名多學(xué)科的相關(guān)專家進(jìn)行了調(diào)查。對(duì)藥物不依從行為達(dá)成了共識(shí)：未按初始處方服藥和未首次服藥(非起始用藥)；誤服、漏服、在錯(cuò)誤的時(shí)間服用、額外劑量、后續(xù)補(bǔ)藥(執(zhí)行不當(dāng))；盡早停止用藥(非持續(xù)性)。將以下測(cè)量方法達(dá)成了共識(shí)：自我報(bào)告、藥房數(shù)據(jù)、藥丸計(jì)數(shù)、智能技術(shù)和直接觀察。直接觀察法是指通過(guò)測(cè)定血、尿中藥物、代謝產(chǎn)物濃度，可以了解患者的服藥情況。自我報(bào)告問(wèn)卷被認(rèn)為是評(píng)估服藥依從性的最適合的方式。智能技術(shù)被認(rèn)為是測(cè)量丟失劑量、服用額外劑量和在錯(cuò)誤時(shí)間服用劑量的最佳方法。藥房數(shù)據(jù)被認(rèn)為是未按初始處方服藥和未首次服藥及盡早停止用藥的最佳方法。直接觀察被認(rèn)為是測(cè)量給藥不當(dāng)?shù)淖罴逊椒?。合適的和最優(yōu)的度量方法因不遵守行為的不同而不同。研究者應(yīng)該選擇最適合于評(píng)估他們研究中目標(biāo)行為的測(cè)量方法[17]。無(wú)論如何定義服藥依從行為，自我報(bào)告的問(wèn)卷方式被認(rèn)為最具有實(shí)踐意義，而其他方式在實(shí)際應(yīng)用和推廣的過(guò)程中受到阻礙。雖然自我報(bào)告的依從性受主觀性影響，但是最近的一項(xiàng)研究表明自我報(bào)告的依從性總體上接近于電子監(jiān)測(cè)設(shè)備，平均差異僅為9.2%[18]。同時(shí)自我報(bào)告在了解患者不依從性的影響因素方面體現(xiàn)了其優(yōu)勢(shì)，尤其是在需要制定干預(yù)策略時(shí)。值得注意的是，最近的研究發(fā)明了一項(xiàng)綜合量表，服藥依從原因量表(MAR-Scale)，用于測(cè)量服藥依從性的兩個(gè)方面：依從性的程度或頻率以及不依從性的原因。該量表的實(shí)施在制定提高服藥依從性干預(yù)策略體現(xiàn)了其優(yōu)勢(shì)[19]。

2 提高服藥依從性

2.1 影響因素

服藥行為復(fù)雜，涉及患者、臨床醫(yī)生和衛(wèi)生系統(tǒng)因素。影響依從性的患者因素包括缺乏參與治療決策過(guò)程、缺乏健康知識(shí)、個(gè)人和社區(qū)對(duì)藥物療效的信念，以及擔(dān)心藥物的副作用等[20,21]。臨床醫(yī)師因素包括：復(fù)雜和多藥方案的處方、缺乏和患者的有效溝通，未能認(rèn)識(shí)到不依從[22,23]。衛(wèi)生系統(tǒng)因素包括醫(yī)保覆蓋情況等[24]。

2.2 提高服藥依從性的方法

2.2.1 患者教育

Zhao 等人的研究發(fā)現(xiàn)，雖然冠心病患者大多對(duì)自己的藥物方案了解不足，但約95%的患者表示有興趣通過(guò)教育活動(dòng)了解更多關(guān)于藥物的知識(shí)[25]。護(hù)理人員對(duì)急性心肌梗死PCI 術(shù)后的住院及已經(jīng)出院的患者開展專題講座、患者現(xiàn)身說(shuō)法、家庭隨訪、發(fā)放宣傳資料等方法進(jìn)行健康教育，使患者的服藥依從性得到了顯著改善[26,27]。發(fā)送教育性的郵件和小冊(cè)子也使患者的服藥依從性得到了改善[28]。值得注意的是，Ho PM 等人的研究表明，雖然通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行多方面的教育服藥依從性得到了改善，但沒(méi)有改善BP 和LDL-C 水平。因此在在該方案更廣泛的傳播之前，需要了解這種改進(jìn)對(duì)臨床結(jié)果的影響[29]。

2.2.2 復(fù)方制劑

一種固定劑量的降壓、降膽固醇和抗血小板治療組合為單一片劑(polypill)，已被提議作為減少全球動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)負(fù)擔(dān)的一種策略。Bahiru E 等人的研究表明，服用polypill 的依從性有明顯改善，但對(duì)臨床結(jié)果包括血壓和膽固醇的改善，其證據(jù)還不明確[30]。這與Castellano JM 等人的研究結(jié)果一致[31]。然而，最近的研究已經(jīng)證實(shí)了polypill 制劑的有效性和安全性。Roshandel Gholamreza 等人把來(lái)自伊朗年紀(jì)在40-75 歲的50045 名參與者，隨機(jī)分為干預(yù)組和對(duì)照組。干預(yù)組服用polypill 制劑1 片每日一次。polypill 制劑的成分為氫氯噻嗪12·5 毫克，阿司匹林81 毫克，阿托伐他汀20 毫克，依那普利5 毫克，如在隨訪中參與者出現(xiàn)咳嗽，則使用另一種polypill 制劑，包括纈沙坦40 毫克，而不是依那普利5 毫克。對(duì)照組實(shí)施健康生活方式的教育培訓(xùn)——如低鹽、低脂、低糖飲食、運(yùn)動(dòng)、體重控制等。然后進(jìn)行了60 個(gè)月的隨訪。結(jié)果表明使用polypill 制劑可使無(wú)心血管疾病史(一級(jí)預(yù)防)的患者發(fā)生主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低約40%，而有心血管疾病史的患者發(fā)生主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低20%(二級(jí)預(yù)防)。主要心血管事件的發(fā)生，包括急性冠狀動(dòng)脈綜合征住院、致死性心肌梗死、猝死、心力衰竭、冠狀動(dòng)脈血管重建、非致死性和致死性中風(fēng)等。藥物依從性也得到了提高，同時(shí)血脂也得到了改善，然而降壓作用不顯著，這可能與降壓藥劑量小有關(guān)。復(fù)方制劑戰(zhàn)略可被視為控制心血管疾病的另一個(gè)有效組成部分，特別是在中低收入國(guó)家[32]。

2.2.3 服藥提醒-短信、電話

最近的幾項(xiàng)研究調(diào)查了電話隨訪對(duì)藥物依從性的影響。在瑞典的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中，冠心病患者在出院后1 個(gè)月和12個(gè)月接受護(hù)士主導(dǎo)的電話隨訪，其LDL-C 水平比在常規(guī)護(hù)理組中的降低更大[33]。在加拿大，護(hù)士于患者出院后7 天、1 個(gè)月、6 個(gè)月、9 個(gè)月進(jìn)行電話隨訪，接受電話隨訪的患者，堅(jiān)持服藥的比例幾乎是常規(guī)護(hù)理組的兩倍[34]。越來(lái)越多的患者可能更喜歡發(fā)短信，而不是傳統(tǒng)的打電話。因此，自2013 年以來(lái)，已經(jīng)開展了大量與發(fā)短信方法相關(guān)的試驗(yàn)，以促進(jìn)冠心病患者的依從性。一項(xiàng)對(duì)16 項(xiàng)短信提醒試驗(yàn)的薈萃分析中，手機(jī)短信大約使堅(jiān)持服藥的幾率增加一倍。雖然這些結(jié)果很有希望，但考慮到試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間很短，并且評(píng)估依從性的方法以自我報(bào)告為主，因此可能高估了試驗(yàn)結(jié)果[35]。Cochrane 等人也表明發(fā)短信對(duì)服藥依從性潛在有益，然而這些依從性的改善是否與臨床有意義的療效相關(guān)尚不清楚。需要更多高質(zhì)量的試驗(yàn)研究去驗(yàn)證[36]。通過(guò)短信、電話提高服藥依從性具有經(jīng)濟(jì)、實(shí)用、易于推廣的優(yōu)勢(shì)，因此現(xiàn)在已經(jīng)有大量臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，評(píng)估提高服藥依從性的同時(shí)，更重要的是對(duì)包括血壓、膽固醇等臨床結(jié)果的的影響[37]。

2.2.4 激勵(lì)方案

通過(guò)金錢激勵(lì)對(duì)服藥行為的影響進(jìn)行了測(cè)試，Volpp 等人隨機(jī)抽取了337 名患者，他們每個(gè)月接受8 美元的藥物治療，然而藥物依從性和血壓方面與常規(guī)護(hù)理組相比并沒(méi)有顯著差異[38]。免費(fèi)發(fā)放藥物的激勵(lì)方案也可能有效。Choudhry 等人隨機(jī)選擇了5855 名急性心肌梗死住院后出院的患者，干預(yù)組患者出院不需要付費(fèi)，對(duì)照組全額支付。兩組藥物依從率分別為44%、39%[39]。這些試驗(yàn)表明，財(cái)政激勵(lì)有可能提高依從性。這種方法提高依從性的可行性和可擴(kuò)展性是一個(gè)障礙，大多數(shù)臨床醫(yī)生和衛(wèi)生系統(tǒng)將沒(méi)有資源來(lái)提供顯著的激勵(lì)來(lái)提高依從性。

2.2.5 藥劑師

藥劑師主導(dǎo)的在提高患者服藥依從性方面已經(jīng)得到了證實(shí)，主要通過(guò)出院藥物咨詢、患者教育、電話隨訪、藥劑師與患者的初級(jí)保健臨床醫(yī)生合作護(hù)理等多面干預(yù)，增加了冠心病患者出院后一年服藥方案的依從性。但沒(méi)有改善BP 和LDL-C 水平[23]。同樣在一項(xiàng)薈萃分析中，在12 項(xiàng)研究中，有4 項(xiàng)由藥劑師提供的干預(yù)措施顯著改善了藥物依從性。然而，這些并沒(méi)有轉(zhuǎn)化為冠心病患者的再入院率、住院率、死亡率的顯著改善[40]。但是，也有研究表明，藥劑師可以改善主要心血管疾病危險(xiǎn)因素，如高血壓、血脂異常、吸煙和糖化血紅蛋白升高等[41]。在這些研究中，我們得出藥劑師在冠心病患者服藥依從性方面發(fā)揮了有益的作用，但對(duì)臨床結(jié)果的改善還是不確定的。

2.2.6 社區(qū)醫(yī)生干預(yù)

現(xiàn)在人們開始認(rèn)識(shí)到社區(qū)衛(wèi)生工作者在加強(qiáng)二級(jí)預(yù)防策略方面的價(jià)值。一項(xiàng)在印度14 家醫(yī)院進(jìn)行的研究讓急性心肌梗死(ACS)后出院的患者通過(guò)日記的形式記錄用藥名稱、用藥目的，如何服用，常見(jiàn)的副作用，以及類似日歷的VITA 工具，供患者標(biāo)記他們?cè)谠撛路妹糠N藥物的時(shí)間。然后在一年內(nèi)的6 次隨訪中把這些信息回饋給社區(qū)醫(yī)生。值得注意的是，隨訪過(guò)程中，社區(qū)醫(yī)生確定了與藥物依從有關(guān)的障礙，并幫助患者找到可接受的策略來(lái)克服這些障礙，這些障礙包括缺乏知識(shí)、藥物成本、副作用和不充分的家庭支持?？朔@些障礙的相應(yīng)策略包括教育患者藥物的好處，考慮使用更便宜的(如仿制藥)替代品。指導(dǎo)患者了解潛在的副作用和解決方案，例如飯后服用阿司匹林治療胃炎，或用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑替代血管緊張素受體阻滯劑治療干咳，并讓家屬參與。結(jié)果表明，社區(qū)衛(wèi)生工作者領(lǐng)導(dǎo)的干預(yù)改善了循證藥物的依從性和生活方式，導(dǎo)致收縮壓、體重、BMI 和吸煙的顯著降低[42]。

3 小結(jié)及展望

評(píng)估依從性方法的選擇，自我報(bào)告可能是最實(shí)用的。上述6 中提高藥物依從性的干預(yù)措施，對(duì)于依從性的提高都有一定益處，但是還要考慮干預(yù)措施實(shí)施的可行性、可擴(kuò)展性以及對(duì)臨床結(jié)果的影響。激勵(lì)方式的干預(yù)無(wú)法推廣，雖然患者教育、電話短信提醒以及藥劑師主導(dǎo)的干預(yù)是可用的，可行的，病人普遍接受的，但是需要大量的時(shí)間和額外的衛(wèi)生保健人員來(lái)提供個(gè)性化和重復(fù)的教育。同時(shí)以上四種干預(yù)措施對(duì)臨床結(jié)果的影響并不清楚。但是復(fù)方制劑和社區(qū)醫(yī)生主導(dǎo)的干預(yù)不僅具有實(shí)踐意義而且對(duì)臨床結(jié)果的改善已經(jīng)得到了證實(shí)。一項(xiàng)薈萃分析納入了17 個(gè)臨床試驗(yàn)，這些試驗(yàn)旨在評(píng)估改善二級(jí)預(yù)防藥物依從性的干預(yù)措施的效果。得出對(duì)依從性和一種或多種臨床結(jié)果都有影的干預(yù)措施包括短信服務(wù)提醒、以社區(qū)衛(wèi)生工作者為基礎(chǔ)的干預(yù)和固定劑量的聯(lián)合干預(yù)[43]。但是其他研究表明短信服務(wù)提醒對(duì)臨床結(jié)果的影響是不確定的[36]。

綜上所述，復(fù)方制劑和社區(qū)醫(yī)生主導(dǎo)的干預(yù)，在提高了冠心病患者服藥依從性的同時(shí)也使血壓和低密度脂蛋白膽固醇(LDL)等臨床結(jié)果也得到了改善。因此這兩種方案具有可推廣性、可實(shí)踐性，尤其是在中低收入國(guó)家。但是，影響患者服藥依從性的因素復(fù)雜，提高依從性的方案不能只是單一的某一種，未來(lái)還需要更多的臨床試驗(yàn)提出多途徑、多學(xué)科相互配合的方法。