黑色素瘤缺乏因子2與銀屑病關(guān)系的研究進(jìn)展

梁黛雯, 王麗雅, 朱曉芳

(1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院, 湖南 長(zhǎng)沙, 410011; 2.揚(yáng)州大學(xué) 醫(yī)學(xué)院, 江蘇 揚(yáng)州, 225001;3.揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 皮膚科, 江蘇 揚(yáng)州, 225001)

黑色素瘤缺乏因子2(AIM2)是一種參與天然免疫的細(xì)胞內(nèi)的感受器，可以識(shí)別微生物或宿主受損細(xì)胞的雙鏈脫氧核糖核酸(dsDNA)[1]。與dsDNA結(jié)合后, AIM2組裝為一個(gè)多蛋白復(fù)合體，稱為AIM2炎癥小體，炎癥小體的活化進(jìn)一步誘導(dǎo)了被稱為焦亡的炎癥性細(xì)胞死亡，釋放具有生物學(xué)活性的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-18(IL-18)等。AIM2炎癥小體有助于宿主防御部分病原微生物感染，包括土拉菌、單核增生鏈球菌、肺炎鏈球菌、結(jié)核分歧桿菌、巨細(xì)胞病毒、牛痘病毒等[2]。但AIM2對(duì)宿主受損細(xì)胞dsDNA的應(yīng)答會(huì)導(dǎo)致效應(yīng)性細(xì)胞因子的過度釋放，從而促進(jìn)無菌性炎癥性疾病和自身免疫性疾病的發(fā)生與發(fā)展，如特應(yīng)性皮炎、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病[3-4]。

1 AIM2炎癥小體活化機(jī)制

固有免疫系統(tǒng)是機(jī)體抵御外來有害物質(zhì)的第一防線，其通過細(xì)胞內(nèi)外的一系列模式識(shí)別受體(PRRs)來識(shí)別外來微生物的病原相關(guān)分子模式(PAMPs), 或識(shí)別內(nèi)源性和外源性刺激損傷細(xì)胞釋放的危險(xiǎn)信號(hào)分子(DAMPs)。常見PAMPs包括脂多糖(LPS)、鞭毛蛋白、細(xì)菌Ⅲ型分泌系統(tǒng)成分。DAMPs則包括宿主細(xì)胞死亡或損傷釋放出來的細(xì)胞核或線粒體脫氧核糖核酸(DNA)、纖維性淀粉樣蛋白β、三磷酸腺苷(ATP)、高遷移率蛋白1(HMGB1)等，還包括環(huán)境刺激因子如石棉纖維、硅土、蜂毒等[5]。目前已知的PRRs主要有胞外型受體(如Toll樣受體、C 型凝集素樣受體)和胞內(nèi)型NOD樣受體、熱蛋白(Pyrin)以及AIM2樣受體(ALR)，而炎癥小體主要是由胞質(zhì)內(nèi)PRRs、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(ASC)和效應(yīng)酶(caspase)組成[6]。目前，臨床中研究較多的炎癥小體有NOD樣受體蛋白1(NLRP1)、AIM2、NOD樣受體C4(NLRC4)和Nod樣受體家族含pyrin結(jié)構(gòu)域蛋白3(NLRP3)。其中AIM2的C段是HIN-200結(jié)構(gòu)域，N段是熱蛋白結(jié)構(gòu)域(PYD), 在穩(wěn)態(tài)條件下, AIM2的PYD和HIN結(jié)構(gòu)域形成分子內(nèi)復(fù)合物并在動(dòng)態(tài)平衡中維持抑制狀態(tài)。AIM2是一種胞內(nèi)感受器，可識(shí)別胞漿內(nèi)dsDNA, AIM2的HIN-200結(jié)構(gòu)域與dsDNA結(jié)合，而PYD結(jié)構(gòu)域與含有caspase募集域相互作用，dsDNA的糖磷酸骨架通過靜電吸引與帶正電荷的HIN-200結(jié)構(gòu)域相互作用, ASC進(jìn)而招募caspase-1形成AIM2炎癥小體。AIM2的PYD也可以自我齊聚從而誘導(dǎo)AIM2炎癥小體激活。AIM2炎癥小體的激活可進(jìn)一步活化炎癥性caspase、核因子-κB(NF-κB), 觸發(fā)細(xì)胞焦亡，促進(jìn)細(xì)胞因子IL-1β、IL-18的成熟分泌[1, 7-10]。因此，AIM2在固有免疫應(yīng)答中發(fā)揮著重要作用。

哺乳動(dòng)物端粒DNA中經(jīng)常可見重復(fù)的TTAGGG序列通過與dsDNA競(jìng)爭(zhēng)來維持AIM2的抑制狀態(tài)，從而抑制AIM2炎癥小體的激活，含有該序列的人工合成的寡脫氧核苷酸也能抑制AIM2炎癥小體的激活[11]。相關(guān)研究[12-13]發(fā)現(xiàn), PYRIN結(jié)構(gòu)域的蛋白POP1、POP3可通過阻止炎癥小體成核來抑制ASC依賴的炎癥小體組裝，成為ALR炎癥小體激活的抑制劑，從而干擾caspase-1的激活和IL-1β、IL-18的釋放。此外，有研究[14]發(fā)現(xiàn)，自噬可介導(dǎo)炎癥小體的降解，從而終止炎癥反應(yīng)。

2 AIM2與銀屑病的關(guān)系

AIM2與人類皮膚病的發(fā)生有關(guān)，銀屑病、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎等炎癥性皮膚疾病患者中, AIM2表達(dá)顯著上調(diào)[15]。銀屑病是一種慢性自身免疫性炎癥性皮膚病，特點(diǎn)是角質(zhì)形成細(xì)胞(KCs)增殖過度、角化不全、真皮炎癥細(xì)胞浸潤和毛細(xì)血管擴(kuò)張，發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確。某些細(xì)胞因子、炎癥小體、炎性caspase被認(rèn)為是銀屑病皮膚炎癥中的潛在誘因和調(diào)節(jié)因子。研究[16]表明，促炎細(xì)胞因子如IL-18、IL-1β在銀屑病的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用，即啟動(dòng)和介導(dǎo)免疫細(xì)胞浸潤，刺激KCs增殖。而AIM2炎癥小體的激活驅(qū)動(dòng)焦亡以及促炎細(xì)胞因子IL-18、IL-1β蛋白水解成熟[10]。銀屑病患者AIM2活化的促發(fā)因子是KCs內(nèi)的DNA[17]。DOMBROWSKI Y等[18]研究顯示，銀屑病患者皮損KCs中可檢測(cè)到大量胞質(zhì)DNA, 胞質(zhì)DNA通過AIM2炎癥小體誘導(dǎo)KCs釋放IL-1β, 病變皮損中IL-1β mRNA及caspase-1水平顯著升高，提示胞質(zhì)DNA可能是促進(jìn)銀屑病炎癥發(fā)展的主要疾病相關(guān)分子。CHUNG I C等[19]發(fā)現(xiàn)，紅葡萄葉提取物EFLA945可以阻止DNA進(jìn)入胞質(zhì)，抑制AIM2炎癥小體的激活, EFLA945處理可劑量依賴性降低AIM2誘導(dǎo)的IL-1β、IL-18分泌水平，并可在小鼠模型中減輕銀屑病樣皮炎癥狀。袁旭等[20]研究表明，銀屑病患者皮損處存在中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)，后者可通過活化AIM2炎癥小體加重銀屑病的炎癥進(jìn)程。DOMBROWSKI Y等[18]研究結(jié)果提示，局部抗炎治療或中波紫外線誘導(dǎo)產(chǎn)生抗菌肽LL-37，LL-37可中和KCs胞漿中的DNA而干擾AIM2炎癥小體的激活，從而減輕炎癥反應(yīng)，因此應(yīng)用內(nèi)源性抑制劑如抗菌肽LL-37靶向抑制AIM2炎癥小體激活或可改善銀屑病癥狀。

3 AIM2基因多態(tài)性與銀屑病

隨著全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)的發(fā)展，目前臨床已在不同人群中發(fā)現(xiàn)了40多個(gè)銀屑病的易感基因和位點(diǎn)。ZUO X B等[21]研究發(fā)現(xiàn)，常見的基因變異是導(dǎo)致銀屑病的危險(xiǎn)因素，在19個(gè)與銀屑病相關(guān)的基因位點(diǎn)中發(fā)現(xiàn)了23個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNPs)，包括16個(gè)編碼變異體和7個(gè)非編碼變異體，AIM2是其中新發(fā)現(xiàn)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)。李閣等[22]發(fā)現(xiàn), AIM2(rs2276405)與中國漢族人尋常型銀屑病的發(fā)病有顯著相關(guān)性，各亞型中顯性遺傳模式是尋常型銀屑病的最佳遺傳模式，可能與家族史陰性(一、二、三級(jí)親屬中均無銀屑病患者)的輕中度尋常型銀屑病患者有關(guān)，并可能因此導(dǎo)致尋常型銀屑病臨床表型的多樣性。

4 小 結(jié)

AIM2是一種可識(shí)別胞質(zhì)dsDNA的感受器，研究其在固有免疫應(yīng)答中的作用機(jī)制對(duì)于進(jìn)一步分析AIM2介導(dǎo)的相關(guān)免疫性疾病具有重要價(jià)值。目前, AIM2炎癥小體的部分活化及抑制機(jī)制已被闡明，相較于正常皮膚組織，銀屑病患者皮損中的AIM2表達(dá)水平升高，且相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑制AIM2炎癥小體激活可改善銀屑病癥狀，初步說明AIM2炎癥小體的激活在銀屑病的發(fā)病及進(jìn)展中起著一定作用，因此抑制AIM2炎癥小體激活有望成為銀屑病的治療新靶點(diǎn)。此外, AIM2作為銀屑病新的風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，也為銀屑病的治療提供了新思路。值得注意的是，小鼠與人類的皮膚生物學(xué)特性有所不同，盡管有提取物通過抑制炎癥小體的激活對(duì)小鼠模型中的銀屑病樣皮炎起到了一定治療效果，但仍缺乏直接證據(jù)證明其在人類銀屑病中也有相似治療作用，故未來仍需開展大量研究證實(shí)AIM2炎癥小體抑制劑在銀屑病治療中的應(yīng)用效果。