男性性腺功能減退癥的認(rèn)識與對策

郭三維 琚建軍 李 錚

男性性腺功能減退癥(male hypogonadism)是一種由于各種原因引起的睪酮水平下降而導(dǎo)致的臨床癥候群[1]，常見癥狀為潮熱、體力下降、向心性肥胖、性欲下降等，因其臨床表現(xiàn)涉及多器官、多系統(tǒng)，首診科室不一，以及在診療過程中確定性腺功能減退的原因存在一定難度，因而往往被忽視。隨著社會壓力增大、老齡化程度增加，男性性腺功能減退癥已成為男科的一個重要話題。泌尿外科在前列腺癌的診療實(shí)踐中，通過雄激素剝奪治療的經(jīng)驗表明，雄激素缺乏癥對男性健康有諸多不利影響，可導(dǎo)致性功能障礙和多器官、多系統(tǒng)的不良反應(yīng)，降低了男性生活質(zhì)量。隨著對睪酮的深入研究，睪酮水平降低與男性性腺功能減退癥的關(guān)系逐漸得以揭示。

1 男性性腺功能減退癥的癥狀、流行病學(xué)和病因?qū)W分類

1.1 臨床癥狀 男性性腺功能減退癥是一種綜合征，表現(xiàn)為睪丸功能下降導(dǎo)致的一系列紊亂，伴雄激素分泌減少和生精功能減退[1]。男性性腺功能減退癥的癥狀和體征不盡相同，取決于發(fā)病年齡、睪酮缺乏的嚴(yán)重程度、個體的雄激素敏感性，以及是否行睪酮替代治療。個別患者可無明顯癥狀和體征，但絕大多數(shù)患者表現(xiàn)為體質(zhì)下降、精神心理障礙、性功能障礙等癥狀。男性性腺功能減退癥的主要癥狀：①神經(jīng)和血管舒縮癥狀(潮熱、陣發(fā)性出汗、失眠、神經(jīng)質(zhì)等)；②情緒和認(rèn)知功能癥狀(焦慮、嗜睡、抑郁等)；③男性化程度減弱癥狀(體力下降、肌力下降、陰毛脫落、向心性肥胖)；④性功能減退癥狀(性欲下降、性生活頻率降低、陰莖勃起功能障礙、性高潮障礙、射精無力、精液量減少等)。

1.2 流行病學(xué) 美國每年約有50萬男性被診斷為睪酮缺乏癥，在具有特定合并癥(肥胖、糖尿病和獲得性免疫缺陷綜合征)的人群中睪酮缺乏癥患病率較高，約為6%[2]。一些流行病學(xué)調(diào)查報道了遲發(fā)性性腺功能減退癥(late-onset hypogonadism，LOH)的發(fā)病率，如一項針對我國臺灣省人群的研究結(jié)果表明，以總睪酮<300 ng/dL為標(biāo)準(zhǔn)， LOH的發(fā)病率為24.1%。目前，針對全因、全年齡段的男性性腺功能減退癥的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查還有待進(jìn)一步開展。

1.3 分類 男性性腺功能減退癥可由睪丸不良狀況引發(fā)，也可由下丘腦-垂體-性腺軸對睪丸的不充分刺激所導(dǎo)致[3]。在原發(fā)性性腺功能減退癥中，睪丸本身病變使血清睪酮水平顯著降低，從而引起精子發(fā)生障礙。由于負(fù)反饋調(diào)節(jié)，血清促性腺激素水平升高，導(dǎo)致高促性腺激素型性腺功能減退癥。繼發(fā)性性腺功能減退的特征是血清睪酮水平低，精子發(fā)生減少且促性腺激素水平低于正常，導(dǎo)致促性腺功能低下型性腺功能減退癥。LOH是指發(fā)生于中老年人群，伴隨持續(xù)的臨床癥狀和雄激素缺乏的一種疾病[4]。

1.4 原發(fā)性性腺功能減退癥的病因 ①克蘭費(fèi)爾特綜合征(Klinefelter’s syndrome)。該綜合征是男性性腺功能減退癥最常見的遺傳原因，在人群中發(fā)病率約為(1～2)/1 000[5]?？颂m費(fèi)爾特綜合征最常見的核型是47,XXY，但也經(jīng)常發(fā)生嵌合核型46,XY/47,XXY。該綜合征患者的睪丸小，血清睪酮水平很低，通常由于生精小管損傷而不能生育。睪酮替代治療可完全誘導(dǎo)并維持患者的男性化程度，近年來輔助生殖技術(shù)的發(fā)展可使此類患者獲得健康后代[6]。②腮腺炎相關(guān)睪丸炎。男性腮腺炎患者易合并睪丸炎，其臨床表現(xiàn)為睪丸疼痛、腫大，主要累及生精小管，嚴(yán)重時發(fā)生睪丸萎縮[7]。③化學(xué)治療(簡稱化療)和放射治療(簡稱放療)。烷化劑(如環(huán)磷酰胺和丙卡巴肼)化療可導(dǎo)致劑量相關(guān)的性腺毒效應(yīng)。成年后，睪丸易因性腺毒效應(yīng)受到損傷，曲細(xì)精管的生發(fā)上皮比睪丸Leydig細(xì)胞更脆弱，生發(fā)上皮也對輻射敏感，因而易發(fā)生損傷。因此，在開始化療和盆腔放療之前，建議冷凍保存精子(生育力保存)[8]。④藥物作用。超生理劑量的糖皮質(zhì)激素偶可引起原發(fā)性性腺功能減退癥，但該效應(yīng)往往是可逆的。酮康唑也可直接抑制睪酮分泌，引發(fā)可逆性原發(fā)性性腺功能減退癥。⑤Y染色體微缺失。除克蘭費(fèi)爾特綜合征之外，Y染色體長臂上雄性特異性區(qū)域的微缺失是男性不育最常見的遺傳原因。該區(qū)域有1個等位基因(無精子癥因子)中含有精子發(fā)生的必需基因。因為染色體部分缺失導(dǎo)致生精小管完全萎縮，此類患者的睪丸活組織檢查中，鏡下僅可見支持細(xì)胞；而其血清睪酮和黃體生成素的水平通常是正常的，但由于抑制素B的產(chǎn)生減少和負(fù)反饋效應(yīng)的喪失，卵泡刺激素水平反而升高[9]。

1.5 繼發(fā)性性腺功能減退癥的病因 ①卡爾曼綜合征。一種以嗅覺減退為特征的性腺功能障礙，可伴有多種基因突變[10]。②高催乳素血癥。其抑制了促性腺激素釋放激素(GnRH)的合成和分泌，從而導(dǎo)致繼發(fā)性性腺功能減退癥。③藥物。過量的糖皮質(zhì)激素通過抑制GnRH合成導(dǎo)致雄激素缺乏，且這種抑制具有劑量效應(yīng)。阿片類鎮(zhèn)痛藥也可抑制GnRH合成從而降低血清睪酮水平，少數(shù)情況下甚至可降至去勢值。④垂體損傷。腫瘤、放射線、浸潤性疾病、腦卒中、手術(shù)、頭部創(chuàng)傷和蛛網(wǎng)膜下腔出血也可導(dǎo)致促性腺激素缺乏癥。⑤嚴(yán)重疾病和饑餓。促性腺功能低下型性腺功能減退癥也可短暫見于急性病患者。血清睪酮水平與疾病的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。嚴(yán)重的熱量限制也可能導(dǎo)致中樞性性腺功能減退癥。

2 診 斷

男性性腺功能減退癥的診斷基于臨床癥狀和體征，并以至少2次清晨血清睪酮水平降低作為生物化學(xué)依據(jù)。合并急癥或全身性(系統(tǒng)性)疾病、飲食失調(diào)、使用藥物(阿片類鎮(zhèn)痛藥、糖皮質(zhì)激素和酮康唑等)和過度運(yùn)動時不應(yīng)診斷男性性腺功能減退癥。

2.1 實(shí)驗室檢查 睪酮根據(jù)晝夜節(jié)律分泌，晨達(dá)峰值，夜達(dá)低谷[11]。即使是健康男性，其血清睪酮水平在夜間低谷時甚至可低于正常下限，故應(yīng)在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下檢測，檢測方法優(yōu)選使用質(zhì)譜法，并重復(fù)檢測以確認(rèn)血清睪酮水平是否降低。研究[12]結(jié)果表明，睪酮最佳閾值為10.4 nmol/L。

如發(fā)現(xiàn)雄激素水平下降，則應(yīng)通過檢測促性腺激素以鑒別原發(fā)性或繼發(fā)性性腺功能減退癥。促性腺激素水平升高提示原發(fā)性睪丸衰竭。應(yīng)使用核型分析來排除克蘭費(fèi)爾特綜合征。如促性腺激素水平低，應(yīng)考慮診斷繼發(fā)性性腺功能減退，需檢測血清催乳素和其他垂體激素水平，并排除庫欣綜合征。高催乳素血癥、鞍區(qū)占位癥狀(頭痛、周圍視力障礙等)和全垂體功能減退癥的患者應(yīng)進(jìn)行鞍區(qū)MRI檢查。在排除繼發(fā)性性腺功能減退癥后，可診斷特發(fā)性促性腺功能低下型性腺功能減退癥，該病可能是特發(fā)性疾病，也與遺傳綜合征有關(guān)。

2.2 診斷和鑒別診斷中使用的量表 由于男性性腺功能減退癥往往隱匿性發(fā)病，進(jìn)展緩慢，且無特異性臨床表現(xiàn)，故而診斷較為困難。一些常用的LOH量表診斷價值較高，如老年男性癥狀量表、中老年男性雄激素缺乏問卷、男性遲發(fā)性睪丸功能減退癥癥狀調(diào)查表。

3 男性性腺功能減退癥的治療策略

目前，以睪酮替代治療為主的治療方案日趨成熟。然而，男性性腺功能減退癥需要制訂因人而異的、綜合的治療方案，因此，合理利用睪酮這一“武器”，結(jié)合患者自身的情況開展個性化的綜合治療，是男科醫(yī)師處理該病的最佳策略。

3.1 減重與控制合并癥——激素治療前的“必修課” 肥胖與性腺功能減退癥相互促進(jìn)，互為因果[13-14]。研究[15-16]結(jié)果表明，肥胖患者體重的降低(通過飲食控制或手術(shù)減重)和適當(dāng)?shù)挠醒踹\(yùn)動均能夠顯著提高血清睪酮水平。因此，歐洲泌尿外科學(xué)會(EAU)指南將減重與改變生活習(xí)慣作為治療方案中的“強(qiáng)烈推薦”。此外，減重手術(shù)帶來的體重下降可提高患者血清睪酮水平[15]。對合并代謝綜合征的性腺功能障礙患者，控制合并癥也具有顯著提高睪酮水平的作用[17]。此外，充足的睡眠亦對睪酮水平有影響[18]。

因此，健康的生活方式(包括適量有氧運(yùn)動、控制飲食、減輕體重、充足的睡眠)應(yīng)當(dāng)成為性腺功能減退癥患者，特別是合并肥胖者的治療“必修課”。對于難以改變生活方式或BMI過高的患者來說，減重手術(shù)亦可成為治療方案之一。

3.2 個體化的睪酮應(yīng)用——治療的核心

3.2.1 睪酮替代治療的療效 睪酮替代治療是男性性腺功能減退癥患者治療的核心與關(guān)鍵。睪酮替代治療的療效體現(xiàn)在兩個方面。①癥狀改善。最典型的療效為性功能障礙改善。補(bǔ)充外源性睪酮能顯著提高性腺功能減退癥患者的性功能和性欲[19-21]，且對合并勃起功能障礙的患者而言,補(bǔ)充睪酮還能提高5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑的療效[22-23]。目前，2019版EAU指南仍推薦優(yōu)先使用PDE5抑制劑，當(dāng)單用效果不佳時再考慮補(bǔ)充睪酮。此外，睪酮替代治療還被證實(shí)能調(diào)節(jié)性腺功能減退癥患者的情緒和抑郁癥狀[24-25]。②身體機(jī)能改善。睪酮替代治療能夠提高患者骨骼肌含量，提升腿部力量[26]，增強(qiáng)老年男性的非負(fù)重和負(fù)重爬樓耐力[27]，增加患者骨密度[28]。

3.2.2 選擇合適的患者 并非所有患者均適合睪酮替代治療。對于伴有勃起功能障礙的性腺功能減退癥患者若PDE5抑制劑的治療效果不佳，就應(yīng)考慮啟動睪酮替代治療。而對于通過減重和控制合并癥仍不能改善其多種臨床癥狀，或骨量減少的患者亦應(yīng)考慮啟動睪酮替代治療。一般認(rèn)為，睪酮治療的不良反應(yīng)包括增加男性乳腺癌發(fā)生風(fēng)險[29]、體液潴留[30]、血細(xì)胞比容升高[31]、抑制生育能力[32]等，因此男性乳腺癌患者、有生育需求者、嚴(yán)重慢性心力衰竭患者、血細(xì)胞比容>0.54的患者不適合接受睪酮替代治療。此外，進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性前列腺癌亦是該治療的禁忌證。睪酮應(yīng)用前應(yīng)充分評估患者個體情況，選擇合適的潛在獲益群體，同時必須充分告知患者可能的風(fēng)險與禁忌，認(rèn)真考慮患者個人的意見與選擇。

3.2.3 選擇個體化治療方案 睪酮替代治療的給藥形式眾多，包括口服(十一酸睪酮等)、肌肉注射(環(huán)戊丙酸睪酮、庚酸睪酮等)、透皮貼劑與皮下微丸移植等方法。值得注意的是，EAU指南并未給出外源睪酮替代治療的推薦劑量、劑型與用法。筆者認(rèn)為，具體治療方案應(yīng)取決于患者自身的初始睪酮水平、用藥偏好、經(jīng)濟(jì)狀況，以及用藥后反應(yīng)與睪酮監(jiān)測水平，并具有靈活性與個體化的特點(diǎn)。

3.3 非睪酮治療——激素療法的補(bǔ)充 除補(bǔ)充睪酮外，其他種類的替代治療對男性性腺功能減退癥也有治療效果。

3.3.1 藥物治療 有研究[33]結(jié)果證實(shí)，芳香化酶抑制劑(如阿那曲唑)能提高老年患者血清睪酮水平。此外，雌激素受體調(diào)節(jié)劑亦被應(yīng)用于性腺功能減退癥的治療[34]，如應(yīng)用克羅米芬可顯著提高男性性腺功能減退癥年輕患者的睪酮水平和促性腺激素水平[35]。其意義在于，當(dāng)患者存在睪酮替代治療禁忌時，如患者有生育需求[35]，則此類藥物治療可作為替代療法。

3.3.2 手術(shù)治療 近年來，睪丸間質(zhì)細(xì)胞移植術(shù)在動物體內(nèi)被證明具有提高睪酮水平的作用，且對卵泡刺激素和黃體生成素影響較小[36]，值得進(jìn)一步開展臨床研究。此外，精索靜脈結(jié)扎術(shù)對因精索靜脈曲張引起的繼發(fā)性性腺功能減退具有顯著的治療效果[37]。然而截至目前，該病尚缺乏廣泛應(yīng)用于臨床的通用手術(shù)方式。

3.4 中醫(yī)藥的應(yīng)用：傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的“利刃” 中醫(yī)學(xué)在男性疾病的治療上具有豐富經(jīng)驗和獨(dú)特優(yōu)勢?；谥嗅t(yī)藥研究治療遲發(fā)性性腺功能減退癥的meta分析[38]提示，中藥提升患者睪酮水平的效果與口服十一酸睪酮相當(dāng)。性腺功能減退癥容易使大眾聯(lián)想到中醫(yī)的“腎虛癥”，然而有研究[39]指出，該病的中醫(yī)病機(jī)復(fù)雜，并非簡單的腎虛癥所能概括和治療。以上提示，中醫(yī)藥是治療該病的又一有力武器，然而患者需要專業(yè)的中醫(yī)辨證施治方能事半功倍。

4 小 結(jié)

在過去的20年里，男性性腺功能減退癥的診斷和治療取得了重要進(jìn)展，包括性腺功能減退新遺傳病因的發(fā)現(xiàn)、睪酮測定新方法的發(fā)明，以及睪酮替代治療藥物的研發(fā)。睪酮替代治療使器質(zhì)性性腺功能減退癥的年輕男性患者獲益較多，但充分權(quán)衡利弊后的個體化的睪酮應(yīng)用和綜合治療應(yīng)是患者治療的關(guān)鍵。