持續(xù)/復發(fā)分化型甲狀腺癌二次手術生存的影響因素

朱國華， 鄒賢， 王國瑞， 李秀龍

分化型甲狀腺癌是臨床常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤，手術切除是主要治療手段[1-2]。超過一半的病例轉(zhuǎn)變?yōu)殡y治性分化型甲狀腺癌，需接受二次手術[3-4]。本研究選取江蘇省原子醫(yī)學研究所近3年收治的持續(xù)/復發(fā)分化型甲狀腺癌患者為研究對象，探討其在二次手術后預后的影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2016年7月至2019年7月江蘇省原子醫(yī)學研究所收治的160例持續(xù)/復發(fā)分化型甲狀腺癌患者作為研究對象，納入標準：①術前細針穿刺抽吸和手術后標本病理檢查符合分化型甲狀腺癌診斷標準[5]；②均在本研究所接受首次和二次手術；③患者病例資料完整。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②臨床資料缺失；③合并甲狀腺功能亢進、甲狀腺炎、甲狀腺腫及甲狀腺良性腫瘤者；④合并血液系統(tǒng)疾病或心肺肝腎功能嚴重不全者。160例患者中男108例，女52例；年齡32～64歲，平均(51.22±7.87)歲；體重指數(shù)1.7～3.0 kg/m2，平均(2.29±0.57)kg/m2；腫瘤分期：Ⅱ期96例，Ⅲ期64例。

1.2 研究方法 在患者二次手術后進入隨訪。收集并記錄患者性別、年齡、體重指數(shù)、腫瘤直徑、病理分型、腫瘤分期、術中淋巴結清除及術后1周內(nèi)血清甲狀腺球蛋白(TG)水平。腫瘤分期參照美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第8版甲狀腺癌TNM分期標準[6]執(zhí)行。以術后再次發(fā)生新發(fā)腫瘤病灶或腫瘤病灶進展為腫瘤進展。腫瘤直徑與腫瘤病理分型以手術病理結果為準，記錄出院后3年無疾病生存期(DFS)。將無進展生存患者作為對照組，發(fā)生腫瘤進展的患者作為觀察組。比較兩組患者基本資料和臨床病理資料。采用Logistic多因素分析法分析影響持續(xù)/復發(fā)分化型甲狀腺癌二次手術患者3年DFS的獨立影響因素，并采用受試者工作曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)分析影響因子對判斷預后的價值。

2 結果

2.1 基本資料比較 術后隨訪3年，160例患者中28例發(fā)生進展，設為觀察組，腫瘤進展平均時間(7.52±3.59)個月，另132例無進展者為對照組。兩組患者性別和體重指數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組年齡高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者基本資料比較

2.2 手術方式及術后治療相關指標比較 兩組患者首次手術方式、二次手術方式及術后治療情況，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組手術方式及術后治療相關指標比較[例(%)]

2.3 臨床病理資料比較 觀察組患者腫瘤直徑、病理分期和血清TG水平均高于對照組，淋巴結清除率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組病理分型差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組臨床病理資料比較[例(%)]

2.4 二次手術預后的單因素分析 篩查可能影響分化型甲狀腺癌二次手術患者3年DFS的因素，進行單因素分析，結果顯示血清TG≥300 ng/ml、腫瘤直徑≥4 cm、病理分期為Ⅲ期及淋巴結未清除是患者預后不良的危險因素(P<0.05)，見表4。

表4 持續(xù)/復發(fā)分化型甲狀腺癌患者預后的單因素分析

2.5 二次手術預后的多因素分析 將單因素分析有統(tǒng)計學意義的指標進一步行Logistic多因素分析，結果顯示腫瘤直徑≥4 cm和分期為Ⅲ期是甲狀腺腫瘤進展的危險因素，淋巴結清除是無進展生存的保護因素，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 持續(xù)/復發(fā)分化型甲狀腺癌患者預后的多因素分析

2.6 影響因素判斷預后的價值分析 分別以患者腫瘤直徑、腫瘤分期及淋巴結清除情況為檢驗變量，以是否發(fā)生腫瘤進展為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線。腫瘤直徑截斷值為5.1 cm，AUC為0.816，SE=0.052，95%CI為(0.714，0.918)，P<0.001，靈敏度為0.714，特異度為0.764；腫瘤分期的AUC為0.754，SE=0.067，95%CI為(0.624，0.885)，P=0.003，靈敏度為0.857，特異度為0.652；淋巴結清掃情況的AUC分別為0.693，SE=0.081，95%CI為(0.534,0.852)，P=0.024，靈敏度為0.643，特異度為0.742，見圖1。

圖1 腫瘤預后獨立影響因素判斷患者3年DFS的ROC分析

2.7 不同病理特征患者預后的比較 腫瘤直徑≥5.1 cm者3年腫瘤進展18例，3年DFS為67.86%(38/56)，腫瘤直徑<5.1 cm者3年腫瘤進展10例，DFS為90.38%(94/104)，差異有統(tǒng)計學意義(Log rankχ2=6.373，P=0.012)。腫瘤病理分期Ⅱ期者3年進展10例，3年DFS為90.74%(98/108)，Ⅲ期者腫瘤進展18例，3年DFS為65.38%(18/52)，差異有統(tǒng)計學意義(Log rankχ2=8.332，P=0.004)。淋巴結清除者3年腫瘤進展12例，3年DFS為88.46%(92/104)，淋巴結未清除者3年腫瘤進展16例，3年DFS為71.43%(40/56)，兩組3年DFS差異有統(tǒng)計學意義(Log rankχ2=4.028，P=0.045)。見圖2。

圖2 不同腫瘤直徑(2A)、不同病理分期(2B)及淋巴結清除與否(2C)患者的3年無進展生存函數(shù)

3 討論

乳頭狀和濾泡狀甲狀腺癌因分化程度較好，經(jīng)手術治療后5年生存率超過70%[7-9]，被稱為分化型甲狀腺癌，但仍有1.4%～30%的術后復發(fā)率[10-11]，成為影響患者預后的主要原因。術后復發(fā)也造成患者需接受二次甚至多次手術。術式不規(guī)范造成的淋巴結清掃遺漏是導致術后復發(fā)的常見原因[12]。本研究也發(fā)現(xiàn)淋巴結清掃不徹底是影響二次手術后患者預后的獨立危險因素，而淋巴結清掃遺漏多見于右側喉返神經(jīng)后方和喉前方[13]。本研究中有29例淋巴結未完全清除，其中9例術后復發(fā)，占31.03%，與既往報道相近[14]。因而，對于持續(xù)/復發(fā)分化型甲狀腺癌患者，二次手術時應注意盡量清除淋巴結，尤其是發(fā)生側方淋巴結轉(zhuǎn)移的患者，應謹防遺漏，影響患者預后。

本研究結果顯示，腫瘤分期是影響二次手術患者預后的獨立因素，這與Altinay報道一致[15]，提示準確的腫瘤分期可為精準手術創(chuàng)造條件。有研究還表明腫瘤分期越好，血清甲狀腺素水平越低[16]，這對于改善患者預后具有積極作用。近年來有學者認為，位于美國耳鼻咽喉頭頸外科基金學會頸部淋巴結Ⅰ區(qū)的淋巴結無需常規(guī)清掃[17]，這可能與腫瘤分期標準不同和該區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移風險較低有關。AJCC第8版與第7版相比，弱化了淋巴結轉(zhuǎn)移與微小甲狀腺外浸潤生長對腫瘤分期的影響[18]，這使得部分患者臨床分期降低，成為影響統(tǒng)計結果和臨床治療的原因，這一變化在今后臨床工作中應引起重視。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑與患者預后密切相關，這可能是因腫瘤直徑較大需大面積切除甲狀腺葉，不僅損傷甲狀腺功能，也影響術后康復效果，增加治療難度[19]。目前國內(nèi)尚缺乏權威指南推薦甲狀腺癌手術切除范圍，國外有學者推薦無選擇性甲狀腺腺葉切除，而國內(nèi)研究則指出甲狀腺切除術應至少切除患側葉[20]。本研究ROC分析顯示，腫瘤直徑判斷二次手術患者術后腫瘤進展的AUC達0.816，尤其是對于腫瘤直徑超過5.1 cm的分化型甲狀腺癌二次手術患者，DFS顯著降低，提示對于直徑超過5.1 cm的患者，行甲狀腺葉切除術可能有助于降低術后復發(fā)率，使患者獲得更好的預后。

綜上，腫瘤直徑、分期及淋巴結清除情況是影響持續(xù)/復發(fā)分化型甲狀腺癌患者預后的獨立因素。