靈芝在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用研究進展

馬傳貴 張志秀 鐘耀強

【摘要】靈芝是具有悠久歷史的藥物，國人也常作為食物食用，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)其藥理成分具有豐富的藥理作用，在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有一定的優(yōu)勢，通過整理中醫(yī)古籍及現(xiàn)代文獻研究中有靈芝參與治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的文章，對研究的臨床最新進展及各家學(xué)說進行綜述，為靈芝將來的研究開發(fā)與應(yīng)用提供參考。

【關(guān)鍵詞】靈芝;神經(jīng)系統(tǒng)疾病;綜述

[中圖分類號]R277.7 [文獻標識碼]A [文章編號]2096-5249（2021）01-0198-03

多孔菌科真菌赤芝或紫芝的干燥子實體為靈芝，靈芝孢子聚集后形成靈芝孢子粉，靈芝孢子屬于靈芝生長發(fā)育后期彈射的靈芝的有性生殖細胞。靈芝和靈芝孢子粉二者具有較好的藥理作用，是中藥和保健品中重要組成部分。主治頭暈、神疲乏力、久咳久喘、冠心病、虛勞、心悸、失眠、矽肺、腫瘤等疾病[1]。靈芝中存在靈芝多糖、靈芝三萜類化合物、生物堿類化合物等多種活性成分[2]隨著近年靈芝在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的應(yīng)用逐漸增加，筆者通過查閱整理古代文獻與現(xiàn)代研究中靈芝治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的內(nèi)容，闡明其基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用進展，為靈芝相關(guān)產(chǎn)品開發(fā)研究提供參考。

1 古籍中對靈芝的概述

早在先秦時期便有了靈芝的使用和采集方法?！墩f文》：“靈，靈巫也”，古時巫代表醫(yī)，說明靈芝具有治病救人的作用?！墩f文》：“芝，神草也?！北砻黛`芝具有的神奇效果及其重要地位?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中按菌蓋顏色將靈芝分為“青、赤、黃、白、黑、紫“六種，詳細介紹了各靈芝具有的藥性及主治功效，認為這六種靈芝長期食用可使人輕身不老，益壽延年?！侗阕印吩疲骸爸ビ惺ァ⒛局?、草芝、肉芝、菌芝，凡數(shù)百種也?！逼渲谐囔`芝和紫靈芝在我國最常見，并被收錄到《中國藥典》作為靈芝的基原物種?！秳e錄》記載：“赤芝生霍山。”“紫芝生高夏山谷。六芝皆五毒。六月、八月采?！标U明了靈芝生長的地理條件及采摘時節(jié)。

2 現(xiàn)代文獻中對靈芝的概述

靈芝具有抗糖尿病、降血脂、免疫調(diào)節(jié)、抗癲癇、抗腫瘤、抗炎、抗病毒、降血壓、保護心肌細胞、肝臟等作用[3-5]。另外，1990年以來，學(xué)者逐漸開展了對靈芝防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究，為靈芝治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了理論基礎(chǔ)。

因其具有廣泛的治療與保健作用，常以生藥材、保健品飲品用于醫(yī)藥、藥用制劑、化妝品等行業(yè)中[6-7]。近年靈芝被廣泛用于腫瘤病人的治療中，國外一項Meta分析[8]顯示，靈芝可顯著增加外周血CD3、CD4、CD8水平，提高白細胞、NK細胞活性及CD4/CD8比值，從而使化療/放療的效果更好，提高患者的生活質(zhì)量。Sun等[9]還發(fā)現(xiàn)靈芝可拮抗肺癌患者血漿對淋巴細胞的增殖和活化的抑制作用。靈芝在我國保健食藥品占有重要地位，調(diào)查[10]顯示，目前國產(chǎn)靈芝相關(guān)的保健食藥品達到1036種，進口保健食藥品巧種，同時以膠囊劑最為常見，市場上靈芝保健品多以破壁靈芝孢子粉為原料，且孢子粉在保健產(chǎn)品的應(yīng)用已超過子實體。

3 靈芝治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的應(yīng)用

研究[11-12]顯示，靈芝還有作用包括鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、安定等。用于治療失眠、神經(jīng)衰弱、神經(jīng)變性疾病或腦血管疾病等，其治療失眠和神經(jīng)衰弱的總有效率可達87.14%～100%。靈芝在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機制有：①靈芝影響大腦神經(jīng)遞質(zhì)水平，使老年人的學(xué)習(xí)記憶力提升，促進記憶力提高;②靈芝能減少神經(jīng)細胞的凋亡，減少黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的損傷;③靈芝能激活中樞和外周神經(jīng)的再生;④靈芝能減少線粒體過載和腦細胞損傷，改善腦細胞的代償功能。

3.1 靈芝治療失眠的應(yīng)用 陳文備[13]申經(jīng)衰弱失眠癥方面采用復(fù)方靈芝膠囊治療，有效率為90.4%，高于對照組的63.9%，并且服用靈芝膠囊組對安眠藥物的依賴性降低療效優(yōu)于對照組。王祥禮等[14]采用靈芝菌液治療失眠癥60例，總有效率86.67%，療效明顯優(yōu)于對照組，在改善睡眠質(zhì)量方面，有效率達93.33%，高于對照組80%，在匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表評分和中醫(yī)證候改善情況，治療組療效均優(yōu)于對照組，說明了靈芝菌液能有效提升睡眠質(zhì)量，改善失眠癥狀。周法根等[15]將失眠患者隨機分為治療組和對照組，各50例。治療組使用靈芝顆粒;對照組選用歸脾丸，4周為1療程，結(jié)果治療組和對照組有效率分別為96%（48/50）和93.88%（46/49），治療組療效優(yōu)于對照組。占永良等[16]使用靈芝散治療老年性失眠126例，有效率達100%，認為靈芝起效的原因為鎮(zhèn)靜作用，促進骨髓細胞增生，提高外周血血紅蛋白及白細胞含量。Cui等[17]通過動物實驗證實靈芝提取物對大鼠具有催眠作用，可延長小鼠的睡眠時間，認為其作用機制是通過調(diào)節(jié)細胞因子TNF-α相關(guān)。Chu等[18]認為靈芝提取物可通過GABA（Gamma-Aminobutyric Acid）能增強戊巴比妥誘導(dǎo)的睡眠。

3.2 靈芝治療腦血管疾病的應(yīng)用 馬昂等[19]通過研究靈芝酸對小鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的保護作用及小膠質(zhì)細胞表型的影響，結(jié)果顯示靈芝酸可改善小鼠神經(jīng)功能缺失，減少腦梗死病灶，減輕腦水腫程度，減少損傷側(cè)腦組織中炎癥相關(guān)蛋白的表達，并減少M1型小膠質(zhì)細胞的數(shù)量，增加M2型小膠質(zhì)細胞的數(shù)量，證實了靈芝酸通過抑制腦缺血后小膠質(zhì)細胞的過度活化，促進M1型小膠質(zhì)細胞向M2型小膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化，從而減輕腦缺血后炎性反應(yīng)。李亞巍等[20]研究靈芝多糖硫酸脂（GLPS）對大鼠鬧缺血再灌注損傷的保護作用，結(jié)果顯示GLPS可以明顯改善大鼠腦缺血再灌注損傷的保護作用，其作用機制可能是通過HSP70/PI3K/Akt信號通路，抑制再灌注后的繼發(fā)的炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮對神經(jīng)細胞的保護作用。郭澤春等[21]研究靈芝孢子粉對慢性腦缺血模型大鼠的行為學(xué)影響，結(jié)果示靈芝孢子粉能改善慢性腦缺血大鼠的學(xué)習(xí)認知力，且長期大劑量使用無明顯不良反應(yīng)，治療效果較顯著。Zhou等[22]通過動物實驗研究靈芝多糖對大鼠腦缺血損傷的神經(jīng)保護作用，發(fā)現(xiàn)靈芝多糖調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax的比值來抑制凋亡，通過下調(diào)caspase-3激活，從而起到對腦缺血損傷的保護作用。Zhang等[23]觀察使用靈芝預(yù)處理對小鼠海馬腦缺血再灌注損傷的神經(jīng)保護作用，結(jié)果示靈芝對小鼠腦缺血、再灌注損傷具有保護作用，這種保護作用可能是由于其抗氧化和抗炎的特性決定的。以上基礎(chǔ)研究均提示靈芝可通過不同的細胞通路調(diào)控不同的蛋白分子來進行腦血管疾病的治療，提示了靈芝可能為中風(fēng)患者潛在的安全中藥治療方法，但目前還較缺乏相應(yīng)的臨床研究，迫切需要開展靈芝治療腦血管疾病的臨床研究，以提高靈芝在臨床的認可度。

3.3 靈芝治療神經(jīng)變性疾病的臨床應(yīng)用①靈芝在阿爾茨海默?。╝lzheirner disease，AD）的應(yīng)用林志彬教授[24]通過綜述一系列藥理學(xué)研究認為靈芝具有抗AD作用，發(fā)現(xiàn)靈芝能通過調(diào)控細胞蛋白活性及減少神經(jīng)元壞死，抑制細胞凋亡，抗氧化機制，降低腦組織神經(jīng)炎性反應(yīng)等途徑改善衰老小鼠的學(xué)習(xí)與記憶能力，達到治療AD的目的。童曉云等[25]將61例患者隨機分為治療組和對照組，治療組33例給予靈芝益壽丸治療，對照組給予腦復(fù)康治療，治療16周，結(jié)果示治療組在簡易智能量表，日常生活量表的評分情況和總有效率優(yōu)于對照組，說明靈芝益壽丸能治療AD患者認知功能障礙，且無明顯不良反應(yīng)，認為腎精虧虛、腦髓失養(yǎng)為AD患者常見病理機制，而靈芝具有補腎益精、益髓填腦的功效，能有效緩解AD患者的臨床癥狀。②靈芝在帕金森?。╬arkinson’sdisease，PD）的應(yīng)用：研究[12]發(fā)現(xiàn)，靈芝能從氧化應(yīng)激損傷、神經(jīng)炎癥反應(yīng)和影響相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)等方面保護PD大鼠的神經(jīng)元，靈芝孢子粉可降低PD大鼠黑質(zhì)caspase-3的mRNA和蛋白表達。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細胞是腦內(nèi)主要的免疫細胞，一般情況下，小膠質(zhì)細胞處于靜止?fàn)顟B(tài)，在PD發(fā)病過程中，小膠質(zhì)細胞被異常激活，繼而分泌促炎性因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子，靈芝孢子粉對PD模型大鼠治療后，降低了其腦組織中的IL-1β和TNF-α、NO等炎性因子的表達，從而保護神經(jīng)元[26，27]。Caspase家族對細胞的凋亡起重要作用，因此通過阻caspase-3對阻斷細胞凋亡來抑制PD模型黑質(zhì)神經(jīng)細胞的凋亡過程是治療PD的一個重要靶點。研究發(fā)現(xiàn)靈芝孢子粉可通過降低caspase-3的表達來抑制黑質(zhì)神經(jīng)細胞凋亡，從而對PD模型大鼠發(fā)揮腦保護作用。綜上所述，目前靈芝用于帕金森病的臨床研究同樣較為缺乏，還需進一步加強對此方面的投入與開發(fā)。

3.4 靈芝治療神經(jīng)衰弱的臨床應(yīng)用 仇萍[28]使陽性藥物將神經(jīng)衰弱患者以2：1的比例分為治療組60例、對照組30例，治療組采用靈芝片;對照組使用安神補心丸治療，均治療2周，結(jié)果顯示靈芝片對心亂、失眠、脾虛的療效優(yōu)于對照組，但治療組與對照組，組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異，說明靈芝片與安神補心丸治療神經(jīng)衰弱均具有較好的療效。王振勇等[29]使用靈芝糖漿治療神經(jīng)衰弱患者80例，臨床有效率89.4%，高于使用歸脾養(yǎng)心丸的對照組有效率，認為靈芝糖漿對心脾兩虛型神經(jīng)衰弱的主要癥狀具有不同程度的改善作用，證實了其具有較好的養(yǎng)心安神、健脾和胃的作用。

4 結(jié)語

《神農(nóng)本草經(jīng)》時靈芝便被列為藥中上品，對人體健康保證及疾病防治均起到重要的作用及開發(fā)潛力，古時認為靈芝能延長人的壽命，現(xiàn)代研究表明靈芝在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療也具有巨大的藥理作用，如上文所述，靈芝片、靈芝膠囊、靈芝糖漿均被用于臨床治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病，并取得不錯的療效，另外，2020年靈芝被收錄于“藥食同源”目錄，說明靈芝不僅是作為藥品可以治療疾病，同時也可作為食品來進行日常的健康保健作用，市場前景巨大，具有較好的開發(fā)價值。但目前靈芝的開發(fā)與應(yīng)用還需注意以下幾方面：①靈芝與西藥不同，它具有及其復(fù)雜的化學(xué)成分，目前還未準確的分離其具體的有效成分;②現(xiàn)在的基礎(chǔ)實驗部分還處于起步階段，還未清楚其具體的治病機制和用藥范圍;③臨床研究相比動物實驗研究還較少，應(yīng)進一步開展臨床靈芝的使用研究。

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作者簡介：馬傳貴，中藥師，中醫(yī)預(yù)防保健調(diào)理師，E-maillingzhichina @126.com;

*通信作者：鐘耀強，研究員。E-mail：yewkeong11@yahoo.co.uk