新藥時(shí)代骨髓增生異常綜合征的治療研究進(jìn)展

李 娜,張潤(rùn)澤,姚海英

(1.承德醫(yī)學(xué)院,河北 承德,067000;2.河北省保定市第一中心醫(yī)院 血液科,河北 保定,071000)

骨髓增生異常綜合征(MDS)是一種異質(zhì)性血液系統(tǒng)惡性腫瘤，具有向急性髓細(xì)胞白血病(AML)轉(zhuǎn)化的高風(fēng)險(xiǎn)。去甲基化藥物(HMA)、異基因造血干細(xì)胞移植是治療MDS的主要手段。隨著新一代基因測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)及應(yīng)用，臨床涌現(xiàn)了一系列新藥如Bcl-2抑制劑、異檸檬酸脫氫酶(IDH)抑制劑等，其在AML的治療中效果顯著。本研究對(duì)MDS患者目前的治療新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 維奈托克(venetoclax)

Bcl-2是一種抗凋亡蛋白，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中過(guò)度表達(dá)。在Bcl-2高表達(dá)的髓系腫瘤中，抑制Bcl-2能夠解除凋亡抑制，從而發(fā)揮靶向治療作用。Bcl-2家族包括抗凋亡蛋白(BCL-2、BCL-XL、Mcl-1、BC-L-W和BFL-1/A1)及促凋亡效應(yīng)蛋白(BAX、BAK和BOK)。腫瘤細(xì)胞的凋亡可以通過(guò)誘導(dǎo)促凋亡蛋白上調(diào)或直接降低抗凋亡蛋白表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)[1]。作為一種選擇性Bcl-2抑制劑，venetoclax能夠抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，調(diào)控線粒體凋亡通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。研究[2-3]證實(shí)，抑制Bcl-2能夠靶向作用于高危MDS,誘導(dǎo)CD34+祖細(xì)胞死亡，克服凋亡耐藥性，延緩疾病進(jìn)展。研究[4]顯示,venetoclax單藥容易導(dǎo)致耐藥及疾病復(fù)發(fā)，其耐藥的發(fā)生與抗凋亡蛋白Mcl-1的上調(diào)相關(guān)。研究[5]發(fā)現(xiàn)venetoclax聯(lián)合HMA不僅能擾亂細(xì)胞三羧酸循環(huán)，而且能協(xié)同誘導(dǎo)線粒體凋亡，甚至降低Mcl-1水平。一項(xiàng)臨床前研究[6]表明,Bcl-2抑制劑可作為增敏劑，使髓系腫瘤細(xì)胞對(duì)HMA更加敏感，在隨后的研究中，研究者評(píng)估了venetoclax與HMA聯(lián)用治療MDS患者的療效。一項(xiàng)Ib期臨床試驗(yàn)[7]通過(guò)比較venetoclax單藥組及聯(lián)合阿扎胞苷(AZA)組的療效發(fā)現(xiàn),venetoclax單藥療效尚可，聯(lián)合治療效果更佳，且對(duì)不符合強(qiáng)化化療條件的老年患者耐受性良好。最近公布了一項(xiàng)針對(duì)既往未治療MDS患者的Ib期研究[8]的初步數(shù)據(jù)，在57例可評(píng)估的采用AZA聯(lián)合venetoclax治療的患者中,18例(31.6%)、22例(38.6%)患者分別達(dá)到了完全緩解 (CR)和骨髓完全緩解(mCR),18個(gè)月生存率為74%。研究[9]發(fā)現(xiàn)venetoclax聯(lián)合AZA可以作為一種移植前橋接治療方案，能明顯延長(zhǎng)移植患者中位生存時(shí)間及無(wú)復(fù)發(fā)生存期。值得注意的是，最近的一項(xiàng)體外研究[10]結(jié)果表明,venetoclax聯(lián)合AZA使用時(shí)，即使 AZA劑量較低也依然有效，這可能與聯(lián)合治療能特異性地殺傷腫瘤細(xì)胞、保留正常造血功能相關(guān)。然而，不良事件是常見(jiàn)的，中性粒細(xì)胞減少癥(61%)、血小板減少癥(39%)、白細(xì)胞減少癥(31%)和貧血癥(20%)是最常見(jiàn)的3～4級(jí)不良事件[11]。

2 免疫檢測(cè)點(diǎn)阻斷劑

免疫檢測(cè)點(diǎn)是免疫細(xì)胞上的抑制性受體，可導(dǎo)致惡性克隆細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)視而獲得長(zhǎng)期生存[12]。免疫檢測(cè)點(diǎn)阻斷劑(ICB)是通過(guò)阻斷免疫內(nèi)在的負(fù)性因子如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)、程序性死亡受體-1(PD-1)及其配體-1(PD-L1)來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤免疫效果[13]。目前，以PD-1/PD-L1抗體為代表的ICB在多種實(shí)體瘤中取得了顯著臨床獲益。臨床上常用于血液系統(tǒng)疾病研究的PD-1阻斷劑主要包括nivolumab和pembrolizumab,PD-L1阻斷劑包括atezolizumab、durvalumab和avelumab,CTLA-4的阻斷劑主要包括ipilimumab和tremelimumab。目前avelumab、durvalumab和atezolizumab已被開發(fā)，并已獲得美國(guó)食品藥品管理局和歐洲藥物管理局的批準(zhǔn)用于MDS的治療[14]。研究[15]表明，單藥PD-1/PD-L1和CTLA-4阻斷劑臨床療效有限，特別是腫瘤負(fù)荷過(guò)重時(shí)，單藥治療可能不足以達(dá)到有效的治療效果。HMA治療已被證實(shí)可導(dǎo)致PD-1/PD-L1以及CTLA-4水平上調(diào)，提示可能存在對(duì)HMA的耐藥機(jī)制，并為聯(lián)合治療提供了依據(jù)[16-17]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[18]比較了單用ICB(nivolumab和ipilimumab)與AZA聯(lián)合ICB治療MDS患者的療效，結(jié)果顯示ICB單藥效果有效,ICB聯(lián)合AZA的總反應(yīng)率和CR率優(yōu)于ICB單藥，這無(wú)疑是MDS治療史上的重大突破。在一項(xiàng)應(yīng)用nivolumab或ipilimumab與AZA聯(lián)合治療MDS的Ⅱ期研究中,76例MDS患者分別接受AZA聯(lián)合nivolumab,AZA聯(lián)合ipilimumab,單用nivolumab或單用ipilimumab的治療方案，其緩解率分別為75%(15/20)、71%(15/21)、13%(2/15)和35%(7/20)。此外，最近啟動(dòng)了一項(xiàng)評(píng)估AZA聯(lián)合durvalumab與AZA單用在高危MDS的一線治療的臨床試驗(yàn)(NCT02775903)。Atezolizumab是另一種抗PD-L1抗體，目前正在作為單一藥物或聯(lián)合AZA用于高風(fēng)險(xiǎn)MDS的療效評(píng)估(NCT02508870)。

3 托拉利單抗(tomaralimab/OPN-305)

Toll樣受體(TLR)是一個(gè)模式識(shí)別受體家族，在多種造血細(xì)胞類型如樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞以及非造血細(xì)胞如內(nèi)皮和上皮中表達(dá)，具有識(shí)別外來(lái)病原體相關(guān)分子模式以及細(xì)胞損傷的內(nèi)源性副產(chǎn)物作用，并在感染和組織損傷的先天免疫反應(yīng)中發(fā)揮核心作用。TLR信號(hào)在CD34+干細(xì)胞和祖細(xì)胞中增強(qiáng)[19-20],可導(dǎo)致NF-kB和組蛋白去甲基化酶JMJD3的激活，導(dǎo)致多種細(xì)胞因子的表達(dá)。研究[21]表明TLR高表達(dá)可導(dǎo)致無(wú)效造血并損害正常造血干細(xì)胞功能。最近的研究[22]表明,TLR表達(dá)增強(qiáng)可能參與MDS的發(fā)病機(jī)制。值得注意的是，增強(qiáng)的TLR信號(hào)在很大程度上是低風(fēng)險(xiǎn)的MDS特有的，在那里它促進(jìn)了細(xì)胞凋亡。Tomaralimab是一種阻斷TLR的人源性抗體，目前正在測(cè)試用于HMA失敗后MDS患者的治療。一項(xiàng)Ⅰ～Ⅱ期多位點(diǎn)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,HMA早期治療失敗后的低中?；颊呤褂胻omaralimab治療過(guò)程中平均輸血量減少，整體緩解率為50%[23]。因此，對(duì)于HMA治療無(wú)效的低危MDS患者，tomaralimab是一種新型的治療方法。TLR信號(hào)的影響及其抑制在高風(fēng)險(xiǎn)患者中的潛在后果尚不清楚[24]。因此，這些關(guān)于TLR信號(hào)在低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)MDS中的作用的差異值得進(jìn)一步研究，并將有助于確定哪些患者可能受益于TLR信號(hào)的調(diào)節(jié)，以及確定代表最佳治療靶點(diǎn)的信號(hào)通路的組成部分。

4 端粒酶抑制劑

端粒是一種位于染色體末端的特殊結(jié)構(gòu)，具有維持細(xì)胞基因組功能穩(wěn)定和細(xì)胞分裂的功能。端粒酶是一種核糖核蛋白多聚體復(fù)合物，具有逆轉(zhuǎn)錄的功能。人體絕大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)端粒酶均處于相對(duì)失活或低活性狀態(tài)。腫瘤細(xì)胞可通過(guò)各種機(jī)制重新激活端粒酶來(lái)維持端粒延長(zhǎng)，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限分裂、增殖，并且可對(duì)各種放化療產(chǎn)生抵抗[25]。近年來(lái)，研究[26]發(fā)現(xiàn)端粒酶抑制劑(imetelstat)可抑制腫瘤細(xì)胞端粒酶的活性，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。臨床前研究[27]表明，imetelstat在多個(gè)人源性腫瘤異種移植動(dòng)物模型中具有廣泛的抑制腫瘤生長(zhǎng)活性的作用，包括骨髓瘤、乳腺癌等。由于MDS患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞具有高端粒酶活性，一項(xiàng)Ⅰ～Ⅱ期試驗(yàn)[28]顯示24周的輸血獨(dú)立性為26%,約60%的患者血液學(xué)改善。歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)[29]報(bào)道了一項(xiàng)2/3期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)中這些非5q-缺失的低危MDS患者均接受imetelstat治療,16例(42%)達(dá)到8周的紅細(xì)胞輸注獨(dú)立性(RBC-TI),其中12例(75%)在免輸血期間血紅蛋白較治療前升高>3 g/dL;12例患者(32%)實(shí)現(xiàn)了24周的RBC-TI;11例(29%)無(wú)輸血1年以上;最長(zhǎng)無(wú)輸血間隔2.7年。

5 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β抑制劑

MDS的特征是無(wú)效的紅細(xì)胞生成，包括受損的早期紅細(xì)胞生成和終末紅細(xì)胞分化。MDS紅系終末成熟受損是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β途徑介導(dǎo)的，該途徑在MDS患者中被過(guò)度激活，并且配體成分被過(guò)度表達(dá)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β抑制劑主要包括luspatercept、galunisertib等，可通過(guò)減輕轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β對(duì)紅細(xì)胞成熟的抑制作用來(lái)誘導(dǎo)有利的紅系反應(yīng)，降低低中危MDS患者輸血負(fù)擔(dān)[30]。剪接因子突變(SF3B1、SRSF2、U2AF1和ZRSR2)是目前MDS探索中的另一個(gè)潛在靶點(diǎn),50%～60%的MDS患者中可發(fā)生上述突變,SF3B1是這些突變中最常見(jiàn)的一種,25%～35%的患者可見(jiàn)[31]。2018年美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)上發(fā)表的一項(xiàng)3期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，將國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPSS)低危MDS患者隨機(jī)分為luspatercept組和安慰劑組，前者具有超過(guò)15%的環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞(或超過(guò)5%的鐵粒細(xì)胞，并含有SF3B1突變)。試驗(yàn)的結(jié)果令人興奮,luspatercept在輸血獨(dú)立性(37%∶13%)以及反應(yīng)的中位持續(xù)時(shí)間(30周∶13周)方面具有顯著優(yōu)勢(shì),2組不良事件無(wú)顯著差異。隨后FENAUX P等[32]實(shí)驗(yàn)也證實(shí)luspatercept對(duì)于環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多且伴有SF3B1突變的MDS患者效果顯著。一項(xiàng)應(yīng)用luspatercept治療低危MDS患者的研究[33]顯示,63%的患者表現(xiàn)出紅細(xì)胞反應(yīng),38%的患者在2期研究中實(shí)現(xiàn)了紅細(xì)胞輸注的獨(dú)立性。目前,luspatercept正在接受FDA的審核以獲得批準(zhǔn)。一項(xiàng)應(yīng)用galunisertib治療國(guó)際預(yù)后指數(shù)修改版(IPSS-R)評(píng)分低中危MDS患者的Ⅱ期研究中,26%的患者輸血需求得到改善，其中4例患者成為輸血獨(dú)立患者[34]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β抑制劑類藥物是否能夠改變MDS患者的自然病史和臨床病程仍有待大量研究結(jié)果印證。

6 IDH抑制劑

IDH是參與機(jī)體細(xì)胞三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵酶，在人類癌癥基因鑒定中,IDH1和IDH2是出現(xiàn)最頻繁的腫瘤代謝基因[35]。約5%的MDS患者體內(nèi)存在IDH1/IDH2基因突變[36]。目前認(rèn)為IDH1/IDH2突變可促進(jìn)2羥-戊二酸(2-HG)的合成,2-HG含量升高可導(dǎo)致活性氧含量升高，且活性氧含量的升高與基因突變和致癌均有關(guān)[37]。Ivosidenib(AG-120)和enasidenib (AG-221)是IDH1和IDH2的口服小分子抑制劑，目前作為單藥或者聯(lián)合AZA用于AML治療[38]。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[39]顯示復(fù)發(fā)/難治IDH2突變AML患者服用enasidenib 后的完全反應(yīng)率為38.5%。另一項(xiàng)研究[40]表明ivosidenib 可有效延長(zhǎng)獲得CR或血液學(xué)緩解AML患者的中位生存期。在一項(xiàng)采用2種藥物治療MDS患者的Ⅰ期研究[41]中,ivosidenib的客觀緩解率(ORR)為92%(11/12),而enasidenib的ORR為59%(10/17)。目前,ivosidenib對(duì)IDH1突變MDS的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中(NCT03503409)。Enasidenib單藥療法以及聯(lián)合AZA治療高危IDH2突變型MDS的Ⅱ期研究也在招募患者[42-43]。

綜上所述,MDS治療進(jìn)入新藥時(shí)代，新藥單用或聯(lián)合化療將是未來(lái)的主要研究方向之一。隨著對(duì)MDS的基因突變和免疫微環(huán)境的不斷加深理解，優(yōu)先選擇最有效和最安全的單一藥物或聯(lián)合治療的能力將變得至關(guān)重要。