慢性腎臟病蛋白質(zhì)能量消耗的發(fā)病機(jī)制及防治策略

李曉東,周 萍

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱,150086; 2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 兒科,黑龍江 哈爾濱,150086)

全球疾病負(fù)擔(dān)(GBD)相關(guān)研究[1]顯示，在2019年患有全期慢性腎臟病(CKD)的人數(shù)達(dá)到近7億，且呈逐年上升趨勢，其中中國的CKD患者數(shù)量達(dá)到了1.5億。CKD是造成全球疾病負(fù)擔(dān)增加的最重要的驅(qū)動因素之一[2]。蛋白質(zhì)能量消耗(PEW)為CKD患者的一種常見并發(fā)癥，且在CKD各期中均可出現(xiàn)，嚴(yán)重影響CKD患者的生活質(zhì)量，并與患者不良預(yù)后緊密相關(guān)。研究[3]顯示,CKD 3～5期患者的PEW患病率為11%～54%。目前已有研究[4]表明,PEW是預(yù)測CKD患者死亡率的重要因素，因此及時診斷和干預(yù)PEW對CKD患者的預(yù)后有重大意義。現(xiàn)就近年來國內(nèi)外關(guān)于CKD并發(fā)PEW的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PEW的定義

PEW是指在CKD進(jìn)展過程中，由于多種原因引起的人體蛋白質(zhì)質(zhì)量和能量物質(zhì)儲備的損失，臨床表現(xiàn)為低體質(zhì)量指數(shù)、低血清白蛋白血癥、微炎癥狀態(tài)以及進(jìn)行性骨骼肌消耗的綜合征[5]?；颊叱３霈F(xiàn)體質(zhì)量下降、肌萎縮、肌無力、疲勞感等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，同時也增加了CKD患者的住院率、死亡率，以及增高了動脈粥樣硬化和心、腦、肺等臟器功能減退等并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[6-7]。目前缺少國際公認(rèn)的PEW診斷標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)大多參照2008年提出的PEW診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

2 PEW的病因和發(fā)病機(jī)制

2.1 營養(yǎng)物質(zhì)攝入不足

蛋白質(zhì)和能量攝入不足是CKD患者發(fā)生PEW的最常見原因。在CKD患者臨床治療中，常通過低蛋白飲食減少氮的攝入，減輕腎臟負(fù)荷，但低蛋白飲食可能會造成患者營養(yǎng)不良。研究[8]顯示CKD對食欲有一定的影響,CKD患者早期會出現(xiàn)食欲下降的現(xiàn)象，隨著病情進(jìn)展，體內(nèi)毒素蓄積、透析液灌入引起飽腹感、多種藥物使用、全身炎癥狀態(tài)、心血管并發(fā)癥等都會導(dǎo)致厭食癥發(fā)生，嚴(yán)重影響CKD患者營養(yǎng)物質(zhì)的攝入。CKD患者蛋白質(zhì)和能量攝入不足會使機(jī)體出現(xiàn)營養(yǎng)不良，同時又會促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，使機(jī)體處于一種負(fù)氮平衡的狀態(tài)，從而增加CKD患者發(fā)生PEW的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 營養(yǎng)物質(zhì)丟失

慢性炎癥狀態(tài)、代謝性酸中毒、激素及代謝因子紊亂等因素均可導(dǎo)致CKD患者蛋白質(zhì)分解代謝增強(qiáng)，能量消耗增加。在透析治療過程中，丟失大量營養(yǎng)物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸、維生素和微量元素等，增加CKD患者發(fā)生PEW的風(fēng)險(xiǎn)。由于胃食管反流和胃排空延遲，以及腹膜透析期間腹腔內(nèi)壓增高，也時常發(fā)生嘔吐，進(jìn)一步加重營養(yǎng)物質(zhì)缺失[9]。

2.3 慢性炎癥

CKD患者普遍處于慢性炎癥狀態(tài)，慢性炎癥狀態(tài)是引起和加重肌肉消耗的重要因素，也是導(dǎo)致PEW的重要原因之一。C反應(yīng)蛋白、干擾素-γ、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-18、腫瘤壞死因子-α等炎癥因子可誘導(dǎo)蛋白質(zhì)分解代謝增強(qiáng)，進(jìn)而發(fā)生PEW,且隨著CKD患者病情的進(jìn)展惡化，慢性炎癥也逐漸加重[10-12]。HYUN Y Y等[13]對1 834例韓國CKD成年患者的研究顯示,CKD 1～2期患者的炎癥患病率為9.6%,CKD 4～5期患者的炎癥患病率為17.9%。

2.4 代謝性酸中毒

代謝性酸中毒是CKD患者的一種常見并發(fā)癥，也是引起PEW的重要因素，其通過多種機(jī)制影響體內(nèi)蛋白質(zhì)和肌肉的水平。代謝性酸中毒可使患者出現(xiàn)食欲下降和疲勞感，影響營養(yǎng)物質(zhì)攝入;提高糖皮質(zhì)激素和支鏈酮酸脫氫酶水平，誘導(dǎo)肌肉萎縮;刺激三磷酸腺苷依賴的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，加速體內(nèi)蛋白質(zhì)分解;影響胰島素樣生長因子-1和生長激素的分泌，增加胰島素抵抗，影響肌肉組織中由胰島素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)合成反應(yīng)，導(dǎo)致肌肉消耗[3,14-15]。即使是輕微的酸中毒，也會導(dǎo)致肌肉分解代謝加速和骨質(zhì)疏松，當(dāng)處于低碳酸氫鹽水平時，還會導(dǎo)致低蛋白血癥[16]。

2.5 激素及代謝因子紊亂

研究[17]顯示CKD會造成生長激素、胰島素樣生長因子-1、血管緊張素Ⅱ、睪酮、甲狀旁腺素、胰島素、瘦素、胃促生長素、肌肉生長抑制素等激素及代謝因子的合成、分泌異常，影響蛋白質(zhì)和能量的代謝，發(fā)生PEW。生長激素抵抗和胰島素樣生長因子-1缺陷會增加肌肉消耗;血管緊張素Ⅱ和瘦素可增加蛋白質(zhì)的分解，胰島素缺乏和抵抗會導(dǎo)致蛋白質(zhì)分解增加;甲狀旁腺功能亢進(jìn)和去?；复偕L素可增加蛋白質(zhì)和能量消耗，睪酮濃度降低以及肌肉生長抑制素的顯著增高會影響蛋白質(zhì)合成[17-19]。

2.6 發(fā)生PEW的相關(guān)因素

腎臟替代治療是維持終末期腎臟病 (ESRD) 患者生命的主要治療方式，包括透析治療和腎臟移植2種方法。袁靜等[20]研究結(jié)果表明，炎癥狀態(tài)是血液透析患者發(fā)生PEW的危險(xiǎn)因素，高齡、低身體質(zhì)量指數(shù)和低血紅蛋白則是腹膜透析患者發(fā)生PEW的危險(xiǎn)因素。HYUN Y Y等[13]研究顯示,PEW的發(fā)生率隨著CKD分期的進(jìn)展而增加,CKD 1～2期患者PEW患病率為3.8%,CKD 4～5期患者PEW患病率為17.5%,缺乏體力活動、合并糖尿病也證實(shí)與PEW獨(dú)立相關(guān)。P PéREZ-TORRES A等[21]研究顯示,PEW與蛋白尿、脂肪攝入比例、淋巴細(xì)胞總數(shù)和細(xì)胞質(zhì)量指數(shù)有關(guān)。此外，另一項(xiàng)研究[22]顯示高脂聯(lián)素水平與PEW獨(dú)立相關(guān)。

3 PEW的防治策略

3.1 優(yōu)化營養(yǎng)攝入

優(yōu)化營養(yǎng)攝入是防治PEW的關(guān)鍵，攝入適量的蛋白質(zhì)和能量對于CKD患者十分重要。目前，用于PEW患者營養(yǎng)評估的主要工具有:營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002、老年?duì)I養(yǎng)危險(xiǎn)指數(shù)、主觀綜合評估、營養(yǎng)不良炎癥評分等,CKD患者可按照營養(yǎng)師根據(jù)其自身評估情況制訂的個性化食譜進(jìn)行合理膳食，以確保蛋白質(zhì)和能量的充足攝入，并避免或糾正 PEW[23]。

2020年最新CKD營養(yǎng)臨床實(shí)踐指南對CKD患者每天的蛋白質(zhì)攝入量做出如下建議:① 對于代謝穩(wěn)定的CKD 3～5期成年患者，采用限制蛋白質(zhì)攝入的方式以降低進(jìn)展為ESRD或死亡的風(fēng)險(xiǎn)，并提高患者的生活質(zhì)量。具體方法為每天提供0.55～0.60 g/kg膳食蛋白的低蛋白飲食，或每天提供0.28～0.43 g/kg膳食蛋白質(zhì)的極低蛋白飲食，并聯(lián)合0.55～0.60 g/kg的酮酸/氨基酸類似物。② 對于非透析CKD 3～5期合并糖尿病的成年患者，建議每日膳食蛋白質(zhì)攝入量為0.6～0.8 g/kg。③ 對于維持性血液透析和腹膜透析的伴或不伴糖尿病的CKD 5期成年患者，建議每日膳食蛋白質(zhì)攝入量為1.0～1.2 g/kg[24]。指南中還指出，代謝穩(wěn)定的CKD 1～5期或移植后的成年患者，建議每天攝入25～35 kcal/kg的能量，以維持機(jī)體正常的營養(yǎng)狀態(tài)[24]。

CKD 3～5期或移植后有PEW發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)或伴有PEW的成年患者，僅靠常規(guī)飲食通常不能獲得足夠的蛋白質(zhì)和能量，以滿足機(jī)體營養(yǎng)需求，需要口服至少3個月的營養(yǎng)補(bǔ)充劑以改善營養(yǎng)狀況。部分CKD患者的蛋白質(zhì)和能量需求不能通過常規(guī)飲食和口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑滿足，或者不能耐受口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑，這時可以考慮采用腸內(nèi)營養(yǎng)補(bǔ)充;而對于并發(fā) PEW 以及不能耐受口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑或腸內(nèi)營養(yǎng)的CKD患者，可通過腸外營養(yǎng)改善、維持營養(yǎng)狀況[24]。

研究[25]表明，與動物性飲食相比，植物性飲食更有助于增加CKD患者的胰島素敏感性以及降低全身炎癥，這是因?yàn)樗?、蔬菜和豆類等植物性食物中含有豐富的抗氧化劑以及植物化學(xué)物質(zhì)。動物蛋白中含有豐富的含硫氨基酸，如蛋氨酸、半胱氨酸，其會加重體內(nèi)酸的負(fù)荷，增多血液中潛在的有毒中間產(chǎn)物，如同型半胱氨酸和S-腺苷-同型半胱氨酸，而植物蛋白是天然的堿性物質(zhì)，其蛋氨酸含量較低，植物中含有的堿(檸檬酸鹽)具有緩解代謝性酸中毒和延緩CKD進(jìn)展的作用[26]。植物性飲食可增加纖維攝入量，尿毒癥毒素產(chǎn)生減少，植物磷的生物利用度低于動物磷，植物性飲食對控制高磷血癥具有較好效果[27]。因此，植物性飲食在預(yù)防CKD患者的代謝性并發(fā)癥中可能具有一定的作用，且有利于改善CKD患者的預(yù)后。

目前，普遍認(rèn)為動物蛋白含有更多的優(yōu)質(zhì)蛋白，機(jī)體比較容易吸收和利用，動物蛋白主要來源于肉、蛋、奶，其中肉主要包括紅肉和白肉[28]。LEW Q L J等[29]研究表明，紅肉的攝入與發(fā)生ESRD的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，而白肉和蛋或奶制品的攝入與發(fā)生ESRD的風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。因此，白肉和蛋或奶制品可作為CKD患者補(bǔ)充蛋白質(zhì)的來源。

3.2 糾正酸中毒

酸中毒可導(dǎo)致全身癥狀、白細(xì)胞增多、體溫過低、呼吸紊亂以及多系統(tǒng)器官功能衰竭等，因此及時糾正酸中毒對于CKD患者的預(yù)后極其重要[30]。CKD患者可通過口服碳酸氫鹽補(bǔ)充劑來糾正酸中毒，從而減輕蛋白質(zhì)分解和肌肉消耗，增加蛋白質(zhì)的量，促進(jìn)肌肉增長[31]。給高血壓和鈉潴留狀態(tài)的患者應(yīng)用碳酸氫鈉有加重病情的風(fēng)險(xiǎn),ADROGUé H J等[32]介紹了一種新型藥物Veverimer(以前稱為TRC101),它能結(jié)合胃腸道中的氫離子和氯離子，并通過排泄排出，從而在不增加血清鈉濃度的情況下增加血清碳酸氫鹽濃度。另外，在飲食中增加補(bǔ)充堿性食物如水果、蔬菜等，可以降低酸負(fù)荷并控制代謝性酸中毒[33]。

3.3 運(yùn)動療法

運(yùn)動療法對CKD患者具有改善心肺耐力，調(diào)節(jié)血壓、血糖、血脂，減輕機(jī)體炎性狀態(tài)，改善營養(yǎng)和心理健康狀態(tài)等作用[34]。CKD患者會發(fā)生運(yùn)動能力和軀體活動障礙，進(jìn)行性阻力訓(xùn)練可以誘導(dǎo)骨骼肌肥大，增加肌肉力量，促進(jìn)肌肉蛋白合成，提高CKD患者的生活質(zhì)量[35]。針對CKD患者開展的運(yùn)動康復(fù)療法主要有三類:單純有氧運(yùn)動、抗阻訓(xùn)練以及有氧運(yùn)動聯(lián)合抗阻訓(xùn)練。有氧運(yùn)動的形式有:步行、快走、慢跑、騎自行車、太極拳、瑜伽、廣場舞和八段錦等?？棺栌?xùn)練的形式有:舉啞鈴、沙袋、握力器、仰臥起坐、深蹲起等。梁豐等[36]研究表明,CKD患者進(jìn)行單純有氧運(yùn)動或有氧運(yùn)動聯(lián)合抗阻訓(xùn)練，可改善肌力和心肺耐力等，且有氧運(yùn)動聯(lián)合抗阻訓(xùn)練相比于單純有氧運(yùn)動具有更佳改善效果。醫(yī)生及康復(fù)治療師需根據(jù)患者病情及其身體狀況制訂個性化的運(yùn)動康復(fù)方案，并需隨著患者具體情況的發(fā)展變化不斷做出調(diào)整。

3.4 改善微炎癥狀態(tài)

慢性炎癥狀態(tài)可加速CKD患者出現(xiàn)PEW以及貧血等并發(fā)癥，并加快疾病進(jìn)展。對CKD并發(fā)PEW的患者進(jìn)行抗炎治療有助于改善蛋白質(zhì)分解，防止肌肉萎縮。目前常用于改善微炎癥狀態(tài)的藥物主要有他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物、膽鈣化醇、別嘌呤醇、司維拉姆、非甾體類抗炎藥等[37]。他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物可降低CKD患者的C反應(yīng)蛋白水平[38-39]。膽鈣化醇可降低循環(huán)中的白細(xì)胞介素-6水平[40]。易建偉等[41]研究表明，服用阿司匹林腸溶片對于降低C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-8、腫瘤壞死因子-α水平效果顯著。

3.5 新療法

甲地孕酮、賽庚啶、生長激素釋放肽等食欲刺激劑均可刺激食欲，增加體質(zhì)量，但其中有些藥物具有一定的副作用，如甲地孕酮可能導(dǎo)致性功能減退和增高血栓風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)謹(jǐn)慎使用[42-44]。陳爽等[45]研究表明，對于維持性腹膜透析患者，適當(dāng)服用益生菌可有效改善其微炎癥狀態(tài)以及PEW狀態(tài)，從而改善預(yù)后。

4 小 結(jié)

PEW在CKD患者中的發(fā)生率較高，且與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)，可導(dǎo)致CKD患者生活質(zhì)量下降，住院率及病死率增加，因此對PEW的早期診斷、干預(yù)意義重大。由于PEW病因、機(jī)制較復(fù)雜，目前常采用多種治療方法相結(jié)合的方式以獲得更好的治療效果，提高患者的生存質(zhì)量。除了采用合適的防治方法外，患者還需具備良好的飲食依從性及對醫(yī)囑的絕對執(zhí)行性。PEW的發(fā)生機(jī)制和最佳療法目前尚未明確，仍需進(jìn)行深入探索，以提供更好的防治策略來提高患者的預(yù)后。