不對稱銅催化炔丙基化合物環(huán)化反應的研究進展

郭文婷

(溫州大學化學與材料工程學院，浙江 溫州 325000)

炔丙基化反應是有機合成中最重要的反應之一，特點是反應條件溫和，能容忍多種官能團，并且易于構(gòu)建碳-碳和碳雜原子鍵。所得產(chǎn)品的高度官能團化，使其成為用途極其廣泛的合成中間體[1]。三鍵的π-親核性質(zhì)，使其成為進一步化學轉(zhuǎn)化的多功能實體。在末端炔烴中，三鍵伴隨著一個酸性的末端炔烴氫原子，這進一步拓寬了這些化合物的合成用途。據(jù)報道，天然產(chǎn)品、精細化學品和合成藥物中含有的炔丙基亞基，可作為其結(jié)構(gòu)的一部分[2]，因此近些年來，許多研究小組研究了制備炔丙基類化合物的合成路線。研究發(fā)現(xiàn)，銅聯(lián)亞烯絡合物是許多催化體系的重要中間體，并且炔丙基類化合物可以與不同的親核試劑發(fā)生反應。

在銅催化炔丙基化合物的環(huán)化反應中，針對該催化體系對映選擇性的研究得到發(fā)展。1994 年，Murahashi 小組[3]首次報道了銅催化的炔丙酸取代反應。此后，該反應的不對稱催化版本的開發(fā)取得了很大進展。2008 年，van Maarseveen 小組[4]和Nishibayashi 小組[5]相繼報道了炔丙基乙酸酯的對映選擇性銅催化炔丙基胺化反應。后來，Hou 和同事們[6]首次發(fā)展了以烯胺為碳親核試劑的銅催化不對稱炔丙基烷基化反應。Hu 和他的同事[7]用他們新開發(fā)的手性P,N,N 配體，實現(xiàn)了對映選擇性脫羧炔丙基化。最近的一些報道引起了眾多科研小組的研究興趣，并對這方面進行了深入研究，取得了一些進展。

1 銅催化的炔丙基化合物的環(huán)化反應

2014 年，Hu 小組報道了銅催化的β-酮酯與炔丙基酯的不對稱[3+2]環(huán)加成反應，合成了高度官能團化的二氫呋喃，并且采用三齒手性P,N,N 配體，得到了光學活性的2-亞甲基-2,3-二氫呋喃，這是具有高對映選擇性的合成的首次報道。該反應的官能團的耐受性良好，產(chǎn)物ee 值最高可達到97%。值得注意的是，在此過程中，具有非芳香族取代基的β-酮酯也具有良好的耐受性，以高產(chǎn)率提供了相應的環(huán)化產(chǎn)物，但對映選擇性略有降低(ee 為87%)。更重要的是，外環(huán)亞甲基C=C 鍵以高非對映選擇性的方式氫化，得到不同尋常的順式-2, 3-二氫呋喃衍生物，這與迄今為止報道的其他催化不對稱過程中主要產(chǎn)生的反式非對映異構(gòu)體形成對比。

2015 年，You 小組[8]首次實現(xiàn)了銅催化吲哚分子間不對稱炔丙基去芳構(gòu)化反應。在此之前，不對稱炔丙基去芳構(gòu)化反應尚未見報道。該小組不斷努力發(fā)展催化不對稱去芳構(gòu)化 (CADA) 反應，同時受到該領(lǐng)域最近快速發(fā)展的啟發(fā)，他們設想利用銅催化的氮，取代色氨酸和色胺衍生物的不對稱炔丙基脫芳構(gòu)化，包括炔丙基取代反應和隨后的環(huán)化反應，由此可分別得到呋喃二氫吲哚和吡咯并二氫吲哚。采用這種新方法，呋喃二氫吲哚和吡咯并二氫吲哚具有全碳四元立體中心和末端炔烴，在溫和的反應條件下，很容易獲得中等至良好的收率，且對映選擇性高達98%ee。

2016 年，Xiao 小組[9]報道了硫葉立德與銅-丙二烯中間體的催化不對稱[4+1]環(huán)化反應。該小組一直致力于開發(fā)使用硫葉立德的新方法，有效構(gòu)建了三元環(huán)以外的各種碳環(huán)和雜環(huán)系統(tǒng)。該工作首次開發(fā)了硫葉立德與銅-亞丙基偶極中間體的催化不對稱[4+1]環(huán)加成反應。值得注意的是，這項研究是過渡金屬催化的硫葉立德不對稱環(huán)加成領(lǐng)域的重要進展。在反應條件的篩選中，以苯基取代的Pybox 配體為最佳配體，當溶劑MeOH 換成THF，產(chǎn)率提高到97%，ee 值達到中等水平。延長反應時間，產(chǎn)率為 99%。當使用易獲得的锍鹽和過量的i-Pr2NEt 進行簡化操作，以原位生成硫葉立德時，對映選擇性提高到 95%，分離產(chǎn)率為 94%。在拓展底物的過程中，獲得了優(yōu)異的產(chǎn)率、非對映選擇性和對映選擇性。值得注意的是，用雜芳基取代的锍鹽進行的相同轉(zhuǎn)化，結(jié)果也非常好，而且這種成功的轉(zhuǎn)化可進一步擴展到脂肪族锍鹽。

2 銅催化的炔丙基化合物環(huán)化反應的延伸

近年來，多個課題組對不對稱銅催化的炔丙基化合物環(huán)化反應進行了深入的研究。2018 年，Sun小組[10]實現(xiàn)了銅-亞烯基與六氫-1,3,5-三嗪的不對稱 [4+2] 環(huán)加成反應，獲得了手性四氫喹唑啉。該團隊將三嗪作為1,4- 和 1,2-的偶極加合物，開發(fā)了一系列環(huán)加成反應，并進一步實現(xiàn)了環(huán)加成反應的新型1,3,5-三嗪化合物的合成。該小組設想，銅聯(lián)亞烯絡合物與六氫-1,3,5-三嗪的對映選擇性環(huán)加成反應，可能會產(chǎn)生四氫喹唑啉。為了證明這一設想，作者首先對乙炔基苯并惡嗪酮與N-芐基取代的六氫-1,3,5-三嗪的環(huán)加成反應進行研究，得到了77% 的產(chǎn)率和 92% 的ee 值。在確定了最佳條件之后，接著探索底物的范圍，當六氫-1,3,5-三嗪的氮上連接不同的取代基時，都能以較高的產(chǎn)率和ee值得到目標產(chǎn)物。值得注意的是，使用大體積的N-叔丁基三嗪，可使產(chǎn)物的產(chǎn)率為 85%，ee 值為 98%。之后，研究者評估了乙炔基苯并惡嗪酮的范圍，在 6位和 7 位，具有甲基、溴、氯和三氟甲基的底物，可以70%～84%的產(chǎn)率和80%～96%的對映選擇性，轉(zhuǎn)化為環(huán)化產(chǎn)物。使用 7,8-二甲基取代的底物，可提供適中的產(chǎn)率和適中的ee 值。

2019 年，Lin 小組[11]報道了銅催化乙炔基環(huán)氧化物與丙二腈的[3+2] 環(huán)化反應，獲得了具有全碳四元立體中心的高度取代的二氫呋喃。該小組的工作進一步補充了環(huán)化反應中的亞丙基銅偶極物質(zhì)，并合成了功能性的雜環(huán)。作者的研究集中在2-乙炔基-2-苯氧雜環(huán)己烷和丙二腈之間，最終以90%的收率得到目標產(chǎn)物。在優(yōu)化的條件下，對該反應的底物范圍和通用性進行了探討，一系列苯環(huán)C4-位含吸電子或給電子基團的環(huán)氧化物，以及多氯、多氟取代的乙炔基環(huán)氧化合物的產(chǎn)率為58%～87%。該反應不僅提供了一條在環(huán)化反應中利用亞丙基銅偶極中間體的新途徑，還提供了一種獲得具有末端炔基的全碳四元立體中心的高度取代的二氫呋喃的策略，且表現(xiàn)出優(yōu)異的原子經(jīng)濟性。

2020 年，Deng 小組[12]完成了吲哚銅催化不對稱[3+2]環(huán)化反應，實現(xiàn)了吡咯[1,2-a]吲哚的非對映體和對映體的選擇性組裝。在進行了大量的條件摸索之后，作者以80%的收率、大于20∶1 的dr 值和96%的ee 值得到目標產(chǎn)物。該反應的底物普適性良好，可得到較高的收率和ee 值，其顯著特點有原料易得、反應條件溫和、底物范圍廣、產(chǎn)物末端炔基有多種轉(zhuǎn)化等。同年，Hu 小組[13]開發(fā)了銅催化的丙烯酸叔酯與1H-吡唑-5(4H)-酮的對映體的選擇性[3+3]環(huán)加成反應，以合成旋光活性螺環(huán)吲哚。但到目前為止，還沒有關(guān)于丙炔酸底物成功用于催化不對稱炔丙酸環(huán)加成反應的報道。研究者設想利用3-乙炔基-2-氧代吲哚-3-基酯這一底物來進行研究，該底物的特點，是炔丙基附近的吸電子羰基，可以有效抑制炔丙基陽離子的形成，從而有利于生成具有羰基和芳香環(huán)的共軛效應的銅聯(lián)亞烯配合物。作者的研究始于探索手性配體和堿添加劑對銅催化的3-乙炔基-1-甲基-2-氧代吲哚-3-乙酸酯和2,5-二苯基-2,4-二氫-3-吡唑-3-酮的反應活性和選擇性的影響，最終得到95%的產(chǎn)率和93%的ee 值，反應具有良好的普適性和官能團耐受性。這是基于催化炔丙基環(huán)加成策略的不對稱合成光學活性螺環(huán)骨架的首次報道，進一步通過催化炔丙基環(huán)的加成反應，不對稱地合成復雜環(huán)骨架的研究工作正在進行中。

3 發(fā)展方向

銅催化的炔丙基化合物的環(huán)化反應，能夠方便地得到環(huán)化產(chǎn)物。由于此類產(chǎn)物在醫(yī)藥、農(nóng)藥和其他功能分子中的應用十分廣泛，因此研究者將進一步開發(fā)高效、原子經(jīng)濟的手性多環(huán)產(chǎn)物。

4 結(jié)語

本文簡述了近年來一些課題組關(guān)于不對稱銅催化的炔丙基化合物環(huán)化反應的研究進展，以期為后續(xù)的研究者提供參考。利用銅聯(lián)亞烯絡合物的中間體特殊的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，可以合成多環(huán)、螺環(huán)類化合物。雖然這些環(huán)化反應的研究取得了不錯的結(jié)果，但是例子還是較少，仍有很大的發(fā)展空間，值得我們繼續(xù)探索。