狼瘡性腎炎治療中生物制劑的應(yīng)用

胡章學(xué)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是自身免疫介導(dǎo)的,以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病,患者體內(nèi)存在B細(xì)胞過(guò)度激活,產(chǎn)生大量針對(duì)自身的抗體,形成免疫復(fù)合物并激活補(bǔ)體導(dǎo)致組織損傷。腎臟是臨床最常見的受累臟器。糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑為主的傳統(tǒng)誘導(dǎo)方案僅對(duì)70%～80%狼瘡性腎炎(LN)患者有效,而長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的維持治療增加感染風(fēng)險(xiǎn),影響生活質(zhì)量。新型生物制劑針對(duì)狼瘡免疫紊亂的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)進(jìn)行阻斷,有可能更精準(zhǔn)控制狼瘡活動(dòng),減輕腎損傷,維持長(zhǎng)期緩解,提高生活品質(zhì)。

抗CD20抗體

利妥昔單抗(RTX)是針對(duì)B細(xì)胞表面CD20的人鼠嵌合IgG單克隆抗體。CD20表達(dá)于未成熟和成熟的B細(xì)胞,在分化為漿細(xì)胞時(shí)丟失。RTX與CD20結(jié)合后通過(guò)抗體依賴細(xì)胞毒作用激活補(bǔ)體和誘導(dǎo)凋亡,溶解并耗竭外周血B細(xì)胞。LUNAR研究前瞻性觀察在糖皮質(zhì)激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯(MMF)的基礎(chǔ)上,聯(lián)用RTX對(duì)活動(dòng)增殖性LN的療效和安全性。結(jié)果顯示RTX并未顯著提高腎臟總反應(yīng)率。陰性結(jié)果可能部分源于研究采用在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合用藥的設(shè)計(jì),大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合MMF的誘導(dǎo)方案可能掩蓋了RTX療效。RTX在不同免疫環(huán)境下被清除的差異性,及其對(duì)組織較差的滲透性都可能影響療效。

雖然LUNAR研究為陰性結(jié)果,但此后一些小規(guī)?；仡櫺匝芯匡@示RTX對(duì)于復(fù)發(fā)或難治性LN有良好療效。薈萃分析顯示，曾使用免疫抑制劑,但仍然活躍的LN患者,加用RTX提高了總反應(yīng)率(Ⅲ型87%,Ⅳ型76%,Ⅴ型67%,混合型76%);完全反應(yīng)率分別為Ⅲ型60%,Ⅳ型45%,Ⅴ型40%,混合型24%。RTX在LN中的治療方案多樣,療程各異,還有待進(jìn)一步探索和比較。

使用RTX需重視乙肝病毒再激活。對(duì)于孤立性乙肝核心抗體陽(yáng)性的患者,使用RTX存在較高的乙肝病毒再激活風(fēng)險(xiǎn),需要密切監(jiān)測(cè)。預(yù)防性使用核苷類似物可減少病毒再激活的風(fēng)險(xiǎn)。

貝利尤單抗

B細(xì)胞活化因子(BAFF)是B細(xì)胞存活的關(guān)鍵細(xì)胞因子。BAFF通過(guò)與其受體結(jié)合刺激B細(xì)胞增殖和分化,對(duì)抗凋亡。BAFF過(guò)表達(dá)促進(jìn)B細(xì)胞存活,BAFF抑制導(dǎo)致自身反應(yīng)性B細(xì)胞凋亡。狼瘡患者循環(huán)BAFF升高,與疾病活動(dòng)度和dsDNA滴度相關(guān)。貝利尤單抗是人源性IgG1λ單克隆抗體,與可溶性BAFF結(jié)合阻斷其作用。研究顯示貝利尤單抗明顯降低狼瘡活動(dòng),治療反應(yīng)率明顯高于安慰劑,糖皮質(zhì)激素用量更少,重度發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)降低,補(bǔ)體、dsDNA明顯改善,總體不良事件發(fā)生率與安慰劑相近,未增加嚴(yán)重感染和惡性腫瘤的發(fā)生率。該藥已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療狼瘡。事后分析提示治療組在尿蛋白減少,腎病緩解方面有更好趨勢(shì),對(duì)血清指標(biāo)活躍或使用MMF的患者更明顯。貝利尤單抗治療活動(dòng)性LN的前瞻隨機(jī)對(duì)照研究BLISS-LN，觀察在糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑(誘導(dǎo)期:環(huán)磷酰胺或MMF,維持期:硫唑嘌呤或MMF)的基礎(chǔ)上增加貝利尤單抗治療LN的療效與安全性。結(jié)果顯示，104周治療組在主要療效腎應(yīng)答(PERR),次級(jí)終點(diǎn)(完全腎反應(yīng)和有序腎反應(yīng))等指標(biāo)與安慰劑組差異顯著。

貝利尤單抗和RTX可能具有協(xié)同作用。RTX可耗竭循環(huán)中CD20+B細(xì)胞,但是組織B細(xì)胞得以保留。狼瘡患者使用RTX后BAFF升高促進(jìn)自身反應(yīng)性B細(xì)胞存活和反跳,誘發(fā)狼瘡活動(dòng)。貝利尤單抗治療可在減少外周血B細(xì)胞時(shí),動(dòng)員組織中記憶B細(xì)胞,使之易于被RTX耗竭。聯(lián)合使用上述藥物可能更進(jìn)一步減少糖皮質(zhì)激素的用量和改善臨床指標(biāo)。聯(lián)合貝利尤單抗和RTX抗治療LN的研究正在進(jìn)行。

生物制劑正在改變狼瘡和LN的治療現(xiàn)狀。如何將糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑與生物制劑相結(jié)合,提高臨床緩解率,減少毒副作用,提高患者的生存質(zhì)量,還需要更多臨床實(shí)踐。