孕早期常見(jiàn)血生化指標(biāo)對(duì)妊娠期糖尿病預(yù)測(cè)價(jià)值的研究進(jìn)展

張 婷,黃 歡

(1.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 產(chǎn)科,江蘇 南京,210029;2.江蘇省南京市高淳人民醫(yī)院 產(chǎn)科,江蘇 南京,211300)

妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，近年來(lái)發(fā)病率不斷上升。GDM會(huì)導(dǎo)致母嬰圍生期不良結(jié)局的發(fā)生，且有20%～50%孕婦產(chǎn)后糖代謝異常，并可能會(huì)發(fā)展為糖尿病。胰島素抵抗和分泌相對(duì)不足是GDM的發(fā)病機(jī)制。2010年國(guó)際糖尿病與妊娠研究組(IADPSG)[1]制定了GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2],并逐漸被全球多數(shù)國(guó)家和組織接受，中國(guó)于2011年采納此標(biāo)準(zhǔn)。臨床采用孕中期GDM 診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)3次血糖[空腹血糖(FPG)、餐后1 h血糖及餐后2 h血糖]檢測(cè)的操作復(fù)雜，且飲糖水后，部分孕婦容易出現(xiàn)惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。目前未有確切的孕早期GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)，不能做到早篩查、早診斷，因此，國(guó)內(nèi)外學(xué)者和醫(yī)務(wù)工作者們以孕早期GDM的預(yù)測(cè)為熱點(diǎn)，進(jìn)行了大量的研究，以期能夠早期干預(yù)，有效減少母嬰并發(fā)癥的發(fā)生。作者就孕早期常見(jiàn)的血生化指標(biāo)對(duì)GDM的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行綜述。

1 GDM與血常規(guī)

1.1 白細(xì)胞(WBC)

慢性炎癥是導(dǎo)致胰島素抵抗的重要途徑。一方面，炎癥介質(zhì)影響胰島素受體底物酪氨酸的正常磷酸化，干擾了其與胰島素受體的結(jié)合，破壞了胰島素通路的信號(hào)傳播，導(dǎo)致機(jī)體糖代謝無(wú)法正常運(yùn)轉(zhuǎn)，同時(shí)產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，直接損傷胰島細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，加重胰島素抵抗;另一方面，炎癥因子促進(jìn)了脂肪細(xì)胞大量分泌游離脂肪酸，導(dǎo)致胰島素敏感性下降[3]。趙麗麗等[4]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，孕早期胰島素抵抗指數(shù)與WBC計(jì)數(shù)呈正相關(guān)(B=0.051,P=0.002,R2=0.083),排除混雜因素后,WBC計(jì)數(shù)升高能明顯增加GDM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.119,P=0.001),說(shuō)明孕早期WBC升高是GDM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)GDM的早期預(yù)測(cè)存在價(jià)值。由全血細(xì)胞計(jì)數(shù)得出的聯(lián)合指標(biāo)，如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率(NLR),可以較好地反映全身炎癥和免疫狀態(tài),4.20為NLR診斷GDM的臨界值,NLR診斷GDM的受試者工作特征(ROC)曲線的曲線下面積(AUC)為0.876,提示NLR可以作為GDM的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)[5]。

外周血WBC作為一種最常用的反映炎癥的指標(biāo)，其增高與GDM的發(fā)生相關(guān)，但考慮到WBC作為非特異性炎癥反應(yīng)指標(biāo)，可能受到許多因素的影響，其預(yù)測(cè)價(jià)值尚待進(jìn)一步研究證明。

1.2 血小板

一項(xiàng)回顧性研究[6](n=1 188)顯示，排除孕齡、孕前體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等相關(guān)因素影響后,GDM的發(fā)生與孕早期血小板計(jì)數(shù)(PC)、血小板分布寬度(PDW)不存在相關(guān)性，但與血小板壓積(PCT)和平均血小板體積(MPV)呈正相關(guān)，但PCT和MPV單獨(dú)作為GDM早期篩查指標(biāo)的診斷效果不佳(AUC=0.577、0.628)，兩者聯(lián)合可略微提高診斷準(zhǔn)確性(AUC=0.673)。另一項(xiàng)研究[7](n=400)也證實(shí)了MPV是妊娠早期GDM的有效預(yù)測(cè)因子，該研究發(fā)現(xiàn)MPV的截?cái)嘀禐?.38 fL,敏感性為70%,特異性為60%。有研究[8]進(jìn)一步表明，MPV值的增加與良好的預(yù)后(即非GDM)相關(guān)，因?yàn)楦哐菍?dǎo)致不同程度的胰島素抵抗和慢性炎癥，與血管損傷、功能障礙及隨后的血小板活化有關(guān)，可改變血小板形態(tài)和結(jié)構(gòu)。因此，相較其他血小板相關(guān)參數(shù)，MPV作為評(píng)價(jià)血小板形態(tài)和活性的指標(biāo)，可能與GDM有一定關(guān)系，但單純的MPV值不適宜作為預(yù)測(cè)GDM的指標(biāo)。

1.3 紅細(xì)胞(RBC)

一項(xiàng)前瞻性[9]研究(n=872)發(fā)現(xiàn)，孕12～14周RBC計(jì)數(shù)、血紅蛋白(Hb)和紅細(xì)胞壓積(HCT)是GDM發(fā)生的獨(dú)立影響因素，Hb對(duì)GDM有較高的診斷價(jià)值(AUC=0.920),將孕早期126.5 g/L的Hb數(shù)值作為預(yù)測(cè)GDM的臨界值，敏感性為88.3%,特異性為85.9%。血糖升高可導(dǎo)致葡萄糖氧化及耗氧量增加，缺氧引起RBC代償性增加,RBC計(jì)數(shù)升高;Hb水平升高導(dǎo)致鐵負(fù)荷超載，造成了鐵介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)參與GDM的發(fā)生發(fā)展;血黏度隨HCT增加而增高，血黏度的增加可干擾外周組織中胰島素對(duì)葡萄糖的攝取，影響血糖代謝[10]。高翠君等[11]的回顧性研究(n=1 276)發(fā)現(xiàn)，孕早期Hb與空腹胰島素水平、胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)，說(shuō)明孕早期高Hb(Hb≥130 g/L)是發(fā)生GDM的獨(dú)立影響因素。故孕早期RBC相關(guān)參數(shù)是GDM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以考慮作為GDM早期預(yù)測(cè)的相關(guān)指標(biāo)。

2 GDM和肝腎功能

2.1 肝功能

一項(xiàng)回顧性研究[12](n=1 207)發(fā)現(xiàn),GDM組孕婦妊娠7～12周的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平與非GDM組孕婦相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),高γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)、低谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)及低總膽紅素(TBil)是GDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，孕早期γ-GT預(yù)測(cè)GDM具有較高的準(zhǔn)確性(AUC=0.896),最佳診斷點(diǎn)為13.32 U/L,敏感度為0.912,特異度為0.700,低水平AST及低水平TBil預(yù)測(cè)價(jià)值均不高(AUC=0.559、0.553)。另一項(xiàng)研究[13]指出,γ-GT和GDM風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著的直接相關(guān)性(OR=2.10),ALT和AST與GDM風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性不顯著(OR=1.32和OR=0.76)。但王鳳玲等[14]的研究(n=312)得出的結(jié)果與其完全不一致，該研究發(fā)現(xiàn)孕早期ALT(OR=2.761)及AST(OR=2.079)是GDM的獨(dú)立影響因素，且AUC分別為0.682和0.733。ALT是肝功能損害最敏感的標(biāo)志[15],但多項(xiàng)研究[12-13]表明孕早期的ALT與GDM的發(fā)生關(guān)系不顯著，考慮與孕早期肝細(xì)胞變性壞死比例不高有關(guān)。AST主要由肝臟線粒體合成，當(dāng)線粒體功能降低時(shí)，三羧酸循環(huán)效率降低，導(dǎo)致葡萄糖分解能力及糖原合成能力降低，引發(fā)血糖升高[12],故低AST水平與GDM的發(fā)生有關(guān)。膽紅素作為內(nèi)源性抗氧化劑，抑制氧自由基的形成及脂質(zhì)氧化，抑制炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)的發(fā)生，所以較低的TBil水平會(huì)增強(qiáng)機(jī)體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，增強(qiáng)胰島素抵抗，并成為GDM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。ALP和γ-GT的升高與肝臟脂肪沉積、炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗相關(guān)[17]。

孕早期ALP和γ-GT是GDM發(fā)生的獨(dú)立影響因素，對(duì)GDM的發(fā)生有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，且兩者結(jié)合預(yù)測(cè)價(jià)值更優(yōu)，但是ALT、AST及TBil的預(yù)測(cè)價(jià)值尚存爭(zhēng)議，需進(jìn)一步進(jìn)行大樣本數(shù)據(jù)研究。

2.2 腎功能

尿酸(UA)、尿素氮(BUN)和肌酐(Cre)是常見(jiàn)的腎功能指標(biāo)。一項(xiàng)回顧性研究[16]發(fā)現(xiàn),GDM組孕婦孕8～12周的BUN、UA、Cre水平顯著高于正常對(duì)照組(P<0.05),進(jìn)一步進(jìn)行二分類Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)BUN(OR=1.541)及UA(OR=1.243)是GDM的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。研究[18](n=1 172)發(fā)現(xiàn)，妊娠20周前UA對(duì)GDM的發(fā)生存在預(yù)測(cè)價(jià)值(AUC=0.705),預(yù)測(cè)的敏感度為46.8%,特異度為76.2%。高水平UA與胰島素抵抗密切相關(guān)[19]，可增加GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。BUN的增加誘導(dǎo)了活性氧的產(chǎn)生，通過(guò)抑制胰島素受體底物的絲氨酸磷酸化，減弱了胰島素信號(hào)傳導(dǎo)[20]，影響血糖代謝，但另有研究[21]發(fā)現(xiàn)BUN與GDM發(fā)生沒(méi)有顯著相關(guān)性。綜合目前研究，相對(duì)于BUN和Cre出現(xiàn)異常，可能是UA出現(xiàn)異常更早，評(píng)估腎功能損害更敏感[22],故對(duì)GDM的預(yù)測(cè)價(jià)值更高。

3 GDM和糖類指標(biāo)

3.1 FPG

孕期胎兒通過(guò)胎盤(pán)從母體不斷獲取葡萄糖，妊娠早、中期隨孕周增加,FPG逐漸下降，且妊娠早期的早孕反應(yīng)導(dǎo)致母體進(jìn)食減少,FPG較非孕期偏低，故妊娠早期FPG 5.1 mmol/L對(duì)GDM的預(yù)測(cè)能力很差[23],但不代表妊娠早期FPG預(yù)測(cè)GDM完全不可行。國(guó)外一項(xiàng)研究[24]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)臨界值為87.5 mg/dL、92.0 mg/dL和99.5 mg/dL時(shí),FPG預(yù)測(cè)GDM的診斷準(zhǔn)確度分別為66.5%、78.4%和88.2%。安燕等[25]的研究結(jié)果與上述結(jié)果相似，孕早期FPG預(yù)測(cè)GDM的AUC為0.712,最佳截點(diǎn)為4.81 mmol/L,診斷靈敏度為0.778,特異度為0.625。這2項(xiàng)研究結(jié)果顯示，孕早期FPG水平可預(yù)測(cè)GDM的發(fā)生，但具體預(yù)測(cè)截?cái)嘀禑o(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且單一FPG水平不可作為GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 糖化血紅蛋白(HbA1c)

Hb與血清中的糖類通過(guò)非酶促反應(yīng)形成HbA1c,HbA1c水平高低與血糖濃度、血糖與Hb反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)有關(guān)，其可反映抽血化驗(yàn)前8～12周的血糖水平，故常被用作非妊娠期糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)之一。妊娠期由于RBC更新增快、半衰期縮短,RBC受高血糖糖化反應(yīng)有限,HbA1c低于懷孕前水平[26],所以用HbA1c診斷GDM存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)亞洲印度孕婦(n=2 275)的回顧性分析[27]發(fā)現(xiàn)，孕早期隨著HbA1c分層水平的增加，孕中期口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)中所有血糖參數(shù)(FPG、餐后1 h血糖和餐后2 h血糖)平行線性上升,HbA1c是GDM的獨(dú)立影響因素，且當(dāng)HbA1c≥5.6%時(shí),GDM的風(fēng)險(xiǎn)幾乎增加3倍。李雪姣等[28]研究(n=516)也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)HbA1c為5.35%時(shí)，其預(yù)測(cè)GDM的敏感度(44.9%)和特異度(77.5%)最高，此時(shí)HbA1c診斷GDM的AUC為0.665,聯(lián)合FPG診斷GDM的AUC為0.933。上述多項(xiàng)研究均說(shuō)明HbA1c可作為GDM早期預(yù)測(cè)的篩選指標(biāo)，且與FPG聯(lián)合可提高對(duì)GDM的預(yù)測(cè)能力。

4 GDM和維生素D

維生素D大部分是由人體皮膚經(jīng)紫外線照射后合成，少部分通過(guò)食物或補(bǔ)充品攝入，體內(nèi)維生素D的儲(chǔ)存形式主要是25羥基維生素D(25-OH-VD)。研究[29]認(rèn)為維生素D與GDM的發(fā)生存在相關(guān)性，維生素D與胰腺β細(xì)胞上的維生素D受體結(jié)合，增強(qiáng)胰島素分泌，降低血糖水平;調(diào)節(jié)胰島素介導(dǎo)細(xì)胞的內(nèi)外鈣池平衡，影響葡萄糖的運(yùn)輸;通過(guò)刺激胰島素受體的表達(dá)，調(diào)節(jié)外周組織對(duì)胰島素的敏感性;可能參與抑制體內(nèi)慢性炎癥反應(yīng)，降低胰島素抵抗。

潘晨萍等[30]研究(n=1 060)表明，孕早期血清25-OH-VD不足(<30 ng/mL)的孕婦GDM的發(fā)生率升高，胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)明顯降低，同時(shí)胰島素抵抗指數(shù)高于25-OH-VD正常的孕婦，提示血清25-OH-VD不足可能會(huì)降低孕婦對(duì)胰島素的敏感性，加重胰島素抵抗，從而增加GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但國(guó)外一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[31](n=742)卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與GDM之間具有關(guān)系。同樣，另一項(xiàng)基于多種族的隊(duì)列研究[32]發(fā)現(xiàn),GDM孕婦維生素D缺乏(<50 nmol/L)比例顯著高于非GDM孕婦，但在對(duì)混雜因素(特別是種族)進(jìn)行調(diào)整后，孕15周維生素D缺乏與GDM發(fā)生無(wú)關(guān)。

人體維生素D水平依賴于太陽(yáng)光的紫外線照射，與多種因素相關(guān)，包括日曬時(shí)長(zhǎng)及程度、季節(jié)、地理緯度等，這可能是多項(xiàng)研究結(jié)論異質(zhì)性的原因之一，但也不排除維生素D缺乏是GDM的潛在危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)薈萃分析[33]表明，補(bǔ)充維生素D可以改善GDM患者的血糖控制水平，還可以減少與GDM相關(guān)的孕產(chǎn)婦和新生兒不良結(jié)局的發(fā)生。

5 GDM和鐵蛋白

微量元素鐵對(duì)于孕婦和生長(zhǎng)中的胎兒都是必不可少的，缺鐵可導(dǎo)致妊娠不良結(jié)局的發(fā)生，但并不建議孕期常規(guī)補(bǔ)鐵。鐵的缺乏和過(guò)量都可能是有害的。鐵過(guò)載可導(dǎo)致GDM發(fā)生，這可能與體內(nèi)過(guò)量鐵通過(guò)芬頓化學(xué)反應(yīng)形成活性氧(ROS)有關(guān)[34]。ROS的形成增加脂質(zhì)氧化，減少葡萄糖進(jìn)入肌肉的運(yùn)輸，提高糖異生作用，產(chǎn)生胰島素抵抗;ROS通過(guò)使胰島素苯丙氨酸殘基的羥基化，導(dǎo)致胰島素受體對(duì)胰島素的親和力降低;ROS還能抑制線粒體功能，導(dǎo)致三磷酸腺苷產(chǎn)生減少，胰島素分泌受損;ROS通過(guò)線粒體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相互作用，誘導(dǎo)胰島素分泌受損和胰腺β細(xì)胞凋亡。鐵蛋白是一種主要的鐵儲(chǔ)存蛋白，可以間接反應(yīng)體內(nèi)鐵的儲(chǔ)存情況。一項(xiàng)前瞻性、多種族隊(duì)列研究[35](n=1 384)發(fā)現(xiàn)，孕10～14周孕婦鐵蛋白水平與GDM風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，最高與最低四分位的OR為2.43。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究[36]發(fā)現(xiàn)，孕11～13周的鐵蛋白水平預(yù)測(cè)GDM的AUC為0.925,最佳預(yù)測(cè)界值為22.96 μg/L,敏感度為89.26%,特異度為85.97%。故孕早期鐵蛋白可能成為預(yù)測(cè)GDM的新生標(biāo)志物。

6 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述,RBC相關(guān)指標(biāo)、ALP、γ-GT、UA、FPG、HbA1c、鐵蛋白都是GDM發(fā)生的獨(dú)立影響因素，但多數(shù)指標(biāo)作為單一的預(yù)測(cè)指標(biāo)檢驗(yàn)效能不高。因此，將來(lái)的研究可以考慮將各血生化指標(biāo)結(jié)合孕前BMI、年齡等進(jìn)行聯(lián)合分析，以期建立GDM早期最佳聯(lián)合預(yù)測(cè)模型，真正做到對(duì)GDM的早篩查、早診斷、早干預(yù)，保障母嬰安全。