慢性阻塞性肺疾病患者認(rèn)知功能障礙的研究進展

陳秋艷, 蔣育悅, 胡如海, 黃旭晴

(杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院 呼吸內(nèi)科, 浙江 杭州, 310000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以持續(xù)氣流受限為特征的呼吸系統(tǒng)疾病，與慢性支氣管炎及肺氣腫關(guān)系密切, COPD患者常出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣短、呼吸困難等臨床癥狀[1]。預(yù)計在今年COPD將成為第五大致殘原因，到2030年COPD可能會成為全球第四大死亡原因[2]。研究[2-3]表明，在COPD病程中，超過半數(shù)的患者存在一種及以上的共病，例如心絞痛、骨質(zhì)疏松、糖尿病、白內(nèi)障、抑郁癥、認(rèn)知功能障礙等。隨著COPD的深入研究，有關(guān)COPD合并認(rèn)知功能障礙引起廣泛關(guān)注，但COPD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的機制尚無明確，本文就COPD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的機制進行綜述。

1 COPD患者認(rèn)知功能障礙損害

認(rèn)知功能包括意識、知覺、推理、判斷等心理過程，而認(rèn)知功能障礙是介于正常老化與癡呆之間的中間階段[4]。COPD是認(rèn)知功能障礙風(fēng)險的獨立預(yù)測因子, COPD可增加患者輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)的風(fēng)險，尤其是非健忘型MCI, 且COPD總病程與患MCI風(fēng)險之間存在劑量-反應(yīng)關(guān)系，患MCI的風(fēng)險可隨著總病程的延長而增高，總病程超過5年的COPD的患者患MCI的風(fēng)險極大[5]。研究[2, 6-8]表明，認(rèn)知功能障礙在COPD患者中很常見，但其發(fā)病率波動范圍較大，影響因素可能有以下幾點: 所選擇的認(rèn)知功能測量工具不同; 入組患者病情程度、疾病分期不同; 患者肺功能、共病情況的影響; 患者年齡、學(xué)歷、收入等人口統(tǒng)計學(xué)變量的影響。認(rèn)知功能障礙對COPD患者的治療及生活可產(chǎn)生極大的負(fù)面作用。多數(shù)COPD患者需使用吸入劑控制病情，但存在認(rèn)知功能障礙的COPD患者使用手持呼吸系統(tǒng)藥物設(shè)備受限，例如干粉吸入器，導(dǎo)致吸入劑量不足，影響疾病治療，進而危害健康[9]。此外，認(rèn)知功能障礙可使COPD患者的肌力及運動能力下降，久坐不動，導(dǎo)致功能性殘疾，且患者治療依從性降低，健康狀況的惡化，使再次入院率增加[9-12]。

2 COPD患認(rèn)知障礙相關(guān)因素

2.1 低氧血癥

外周氣道阻塞、肺實質(zhì)破壞、肺血管異常等原因可導(dǎo)致COPD患者肺換氣功能下降，發(fā)生低氧血癥[1]。在全身器官中，大腦對缺氧尤為敏感，腦細(xì)胞富含不飽和脂肪酸易受到氧化損傷[13-14]。COPD患者低氧血癥程度與認(rèn)知功能障礙程度呈正相關(guān)，且氧飽和度低于基線(<88%)者發(fā)生認(rèn)知功能障礙風(fēng)險增高(OR=5.45, 95% CI: 1.014～29.2,P=0.048)[15]。一項研究[16]顯示, COPD患者腦灌注低于正常人群，伴有低氧血癥的COPD患者腦灌注低于非低氧血癥的 COPD患者，同時，伴有低氧血癥的COPD患者認(rèn)知功能更差，主要表現(xiàn)在語言記憶、延遲回憶等方面。腦灌注降低可導(dǎo)致腦缺血、皮層下萎縮，腦灌注降低程度與認(rèn)知缺陷程度相關(guān)[15-16]。COPD患者的間歇性或持續(xù)性缺氧影響中樞神經(jīng)遞質(zhì)的代謝，損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)，造成認(rèn)知功能損害[17]。缺氧在短期內(nèi)可影響神經(jīng)遞質(zhì)合成，而長期缺氧可影響神經(jīng)元的完整性、神經(jīng)遞質(zhì)的形成或其他相關(guān)代謝大分子的重新合成[17]。因此，缺氧引起的細(xì)胞代謝減少、腦灌注降低及神經(jīng)元損傷，可影響COPD患者認(rèn)知功能[18]。

2.2 炎癥反應(yīng)

有害氣體、有害顆粒導(dǎo)致COPD患者氣道和肺組織慢性炎癥加重，并隨病情發(fā)展發(fā)生全身性炎癥反應(yīng)[1]。一項針對COPD患者外周血炎癥因子與認(rèn)知功能的研究[19]顯示，在COPD不同階段(穩(wěn)定期、急性加重期和急性緩解期)，外周血白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8與蒙特利爾認(rèn)知評估量表、簡易智能狀態(tài)量表得分均呈負(fù)相關(guān)。炎癥因子可通過環(huán)氧化酶途徑破壞血腦屏障，損傷中樞系統(tǒng)，且持續(xù)的炎癥反應(yīng)可加速神經(jīng)退行性變化，損傷認(rèn)知功能[20-22]。腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)在認(rèn)知功能方面有著關(guān)鍵作用[21]。ARFANAKIS K 等[22]對95名73～100歲非癡呆社區(qū)老年人同時進行磁共振成像檢查，包括彌散張量成像及測定循環(huán)炎癥標(biāo)志物[C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)], 結(jié)果顯示系統(tǒng)性炎癥水平較高的老年人腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性較低。另一項研究[21]也證實炎癥反應(yīng)可損傷腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)，從而損害認(rèn)知功能，同時提出可調(diào)節(jié)炎癥狀況以改善個體大腦功能。神經(jīng)原纖維纏結(jié)是阿爾茲海默病(AD)的典型病理學(xué)結(jié)構(gòu)，中樞系統(tǒng)的炎癥可導(dǎo)致海馬損傷，并造成海馬神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成，從而抑制學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能[20]。多種炎癥因子是NF-κB信號通路的下游因子，相關(guān)炎癥因子水平升高表明炎癥通路的激活并參與了AD的病理過程[23]。AD患者的血漿、腦脊液、腦組織中腫瘤壞死因子相關(guān)炎癥信號通路激活, TNF信號通路與AD患者MCI期認(rèn)知功能損傷程度有關(guān)[24]。

2.3 吸煙

吸煙是COPD最重要的環(huán)境致病因素[1]。煙霧中的自由基可引發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，損傷神經(jīng)元，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。煙霧中存在多種有毒化合物(尼古丁、一氧化碳、硫化氫、醛、酮、鉛、汞等)可對腦神經(jīng)細(xì)胞膜產(chǎn)生毒性作用[14, 25]。這些有毒化合物進入大腦的速度很快，例如尼古丁在吸煙行為發(fā)生后只需7 s即可進入大腦[26]。吸煙時間越長、數(shù)量越多，其認(rèn)知功能越差，這種現(xiàn)象在30歲以下的吸煙人群中也存在[14, 27]。吸煙可使大腦中的一氧化碳濃度增加，一氧化碳與血紅蛋白的親和力是氧的200倍，易在腦中形成碳氧血紅蛋白，造成相對貧血，改變血氧平衡，血細(xì)胞增多，血液粘滯度增加，引起大腦缺氧[25-26]。尼古丁乙酰膽堿能受體分布于整個大腦，去甲腎上腺素、多巴胺等多種神經(jīng)遞質(zhì)均受尼古丁乙酰膽堿能受體的影響，且尼古丁能夠通過尼古丁乙酰膽堿能受體調(diào)節(jié)依賴于皮質(zhì)-皮層下回路的認(rèn)知功能，因此尼古丁對感知、注意力、記憶等多個認(rèn)知領(lǐng)域均有影響[25, 27]。雖然尼古丁急性給藥可增強認(rèn)知功能，但以吸煙習(xí)慣的形式接觸尼古丁，對吸煙者的認(rèn)知功能存在負(fù)面影響，可增高癡呆的風(fēng)險[27]，且長期吸煙影響參與認(rèn)知控制的額葉-紋狀體-丘腦回路神經(jīng)組織的完整性[28]。與不吸煙者相比，吸煙者腦灰質(zhì)體積減小，密度降低[26, 28]。慢性吸煙者腦白質(zhì)總體體積發(fā)生減少，但局部腦白質(zhì)會出現(xiàn)體積增大現(xiàn)象，可能與尼古丁誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性血管腫脹有關(guān)，且該變化是否可逆現(xiàn)尚無依據(jù)可尋[29]。

2.4 COPD急性加重

COPD急性加重是由細(xì)菌、病毒等微生物感染引起呼吸系統(tǒng)癥狀加重，需要改變?nèi)粘Ｖ委煼桨福诩毙约又仄诨颊叩南到y(tǒng)性炎癥反應(yīng)較穩(wěn)定期增多[30]。COPD急性加重期患者的認(rèn)知功能顯著低于穩(wěn)定期患者差，且這種認(rèn)知功能的損害在病情穩(wěn)定3個月后改善不明顯[30]。一項針對COPD患者不同臨床階段(急性加重期、出院期、穩(wěn)定期)認(rèn)知功能狀態(tài)的前瞻性研究[2]證實了這一點，同時該研究表明認(rèn)知功能的特定區(qū)域狀態(tài)可隨臨床階段的不同而改變，從COPD急性加重期到緩解，視覺構(gòu)建、注意力、語言、抽象、延遲回憶和定向力可能改變，而從COPD急性加重期到穩(wěn)定期，認(rèn)知功能區(qū)域改變的潛力更大，其改變的主要區(qū)域為命名、注意力、語言、抽象和延遲回憶。不僅病情的急性加重會影響COPD患者的認(rèn)知功能，反復(fù)加重的次數(shù)也與COPD患者的認(rèn)知功能損害相關(guān)。另一項針對119例輕至重度穩(wěn)定期COPD患者的研究[31]顯示, COPD患者急性加重次數(shù)與其認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)，并預(yù)測急性加重的病情嚴(yán)重程度與認(rèn)知功能障礙發(fā)展有關(guān)。BAJAJ M等[32]研究證實，急性加重期的COPD患者的認(rèn)知功能更差，同時磁共振檢查提示急性加重期的COPD患者存在腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷，與健康對照組相比腦室和白質(zhì)病變體積更大。

2.5 腦血管病變

腦血管疾病可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[33]。在針對202名癡呆患者(包括AD)的尸檢研究[34]中發(fā)現(xiàn), 45.5%的患者存在腦動脈粥樣硬化，同時在進行完整尸檢的52人中，肺氣腫的患病率為36.5%, 為腦血管病變可造成COPD患者認(rèn)知功能損傷提供了依據(jù)。COPD患者腦動脈粥樣硬化可能是由體內(nèi)炎癥反應(yīng)引發(fā)，且COPD患者腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的損傷可能與缺血性小血管疾病密切相關(guān)[32, 35]。大腦微出血是累積性腦血管損傷的標(biāo)志。COPD患者大腦微出血的發(fā)病率增高，且出血部位主要位于大腦深部或幕下，提示與動脈硬化性微血管病變相關(guān)，且COPD是大腦深部或幕下微出血的獨立危險因素[33]。

2.6 焦慮、抑郁、睡眠障礙

焦慮、抑郁是COPD的常見合并癥，且患有抑郁的COPD患者共病焦慮風(fēng)險是未合并抑郁的COPD患者7倍[36]。合并焦慮、抑郁的COPD患者會出現(xiàn)易怒、絕望、疲勞、睡眠障礙、社交能力下降等情況[36]。焦慮、抑郁在MCI患者和癡呆患者中很常見，并且焦慮、抑郁均可加快MCI患者發(fā)展為AD的進程[37]。研究[38]顯示，焦慮、抑郁增高了COPD患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險，并提出早期發(fā)現(xiàn)和治療合并焦慮、抑郁的COPD患者，可降低其認(rèn)知功能障礙風(fēng)險和減輕疾病負(fù)擔(dān)。睡眠及睡眠-覺醒節(jié)律紊亂可導(dǎo)致認(rèn)知功能下降及增高癡呆風(fēng)險[39]。對中、重度COPD患者的研究[40]結(jié)果顯示, 53%的COPD患者存在睡眠質(zhì)量差的情況，三分之一的患者睡眠潛伏期大于30 min, 20%的患者每晚睡眠時間少于6 h, 20%的患者至少服用3種助眠劑, 2次/周, 40%的患者睡眠效率低于85%, 同時有22.1%的患者伴有阻塞性睡眠呼吸暫停。阻塞性睡眠呼吸暫停導(dǎo)致的睡眠不全及間歇性缺氧可引起神經(jīng)退行性變化，若睡眠長期受到干擾，可溶性Aβ蛋白水平增高，淀粉樣斑塊沉積的可能性增加，進一步干擾睡眠[39]。焦慮、抑郁和睡眠障礙均會導(dǎo)致認(rèn)知功能的退化，且這三者與COPD并存可使認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率增加40%[38]。

3 改善COPD患者認(rèn)知功能障礙

研究[6]表明，進行長期家庭氧療[使用氧氣的年數(shù)為(2.9±0.9)年，氧流量為(1.7±0.6) L/min, 每天吸氧時間超過15 h]的患者與間歇性吸氧的COPD患者相比，其認(rèn)知功能惡化的患病率低，因此長期家庭氧療對慢性呼吸系統(tǒng)限制性疾病引起的認(rèn)知功能惡化及預(yù)防認(rèn)知功能障礙進展等方面均有積極意義。體力活動與COPD患者認(rèn)知功能的維持及改善有關(guān)，提高COPD患者的運動能力可影響其認(rèn)知軌跡，改善健康狀況。處于穩(wěn)定期的COPD患者進行適量的有氧運動，有利于改善其認(rèn)知功能[35]。另一方面，應(yīng)倡導(dǎo)吸煙的COPD患者進行戒煙，改正不良生活習(xí)慣。同時，我們應(yīng)積極控制COPD患者病情，減少其每年的急性加重次數(shù)，以降低炎癥反應(yīng)，減輕認(rèn)知功能損傷，對COPD患者相關(guān)的焦慮、抑郁、睡眠障礙等情況應(yīng)積極治療。

4 展 望

COPD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙可能與上述機制相關(guān)，但目前尚無統(tǒng)一定論，故需進行深入研究。合并認(rèn)知功能障礙對COPD患者的生活及生存質(zhì)量造成極大影響，在今后的臨床工作中需重視對COPD患者認(rèn)知功能的評估，必要時對COPD患者的認(rèn)知功能進行干預(yù)及治療。