羅庫溴銨注射痛預(yù)防措施的研究進(jìn)展

田子珺, 李穎川

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院 麻醉科, 上海, 200030)

羅庫溴銨作為一種中長時效的非去極化肌松藥，具有起效快、無組胺釋放蓄積以及無明顯心血管不良反應(yīng)等優(yōu)勢，已被廣泛應(yīng)用于臨床麻醉中。經(jīng)靜脈注射給藥時，羅庫溴銨可發(fā)生注射痛、肢體回縮等不良反應(yīng)。據(jù)相關(guān)研究[1-2]報(bào)道，羅庫溴銨注射痛發(fā)生率極高，成人患者中超過50%, 兒童患者中超過80%。羅庫溴銨引起的注射痛容易造成患者麻醉誘導(dǎo)期不適感，降低圍術(shù)期滿意度，引起的縮肢反應(yīng)可能會導(dǎo)致針管脫出、注射藥物外滲、注射部位腫脹、麻醉誘導(dǎo)延誤，嚴(yán)重者還可誘發(fā)心血管不良事件[2]。因此，在倡導(dǎo)舒適化麻醉醫(yī)療服務(wù)的當(dāng)下，羅庫溴銨注射引起的疼痛及肢體回縮反應(yīng)是臨床麻醉醫(yī)生需要重點(diǎn)關(guān)注且亟待解決的問題。目前，臨床采用多種方式來預(yù)防和減少羅庫溴銨注射痛的發(fā)生，包括非藥物措施與藥物措施。近年來新型羅庫溴銨制劑的問世，使得羅庫溴銨注射痛再次成為臨床研究的熱點(diǎn)，現(xiàn)將羅庫溴銨注射痛預(yù)防措施的研究進(jìn)展綜述如下。

1 羅庫溴銨注射痛的發(fā)生機(jī)制

羅庫溴銨引起注射部位疼痛的機(jī)制并不明確，可能與多個環(huán)節(jié)相關(guān)[3]。溶液的pH值、滲透壓和緩激肽及其他炎癥介質(zhì)對化學(xué)感受器的刺激均可能造成注射部位的疼痛感[4]。KANAZAWA M等[5]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)注射部位為小靜脈時，稀釋羅庫溴銨能預(yù)防注射痛的發(fā)生，而大靜脈則無效，側(cè)面反映出羅庫溴銨引起的注射痛與藥物對血管壁的刺激相關(guān)。BLUNK J A等[6]認(rèn)為，羅庫溴銨可通過血管壁滲透到局部組織中，引起少量組胺釋放，從而引起局部紅腫疼痛，同時可通過刺激局部神經(jīng)末梢，產(chǎn)生信號傳導(dǎo)，引起中樞的疼痛感受。還有學(xué)者[7]認(rèn)為，羅庫溴銨引起的疼痛及縮肢反應(yīng)主要是由于激活了激肽級聯(lián)系統(tǒng)導(dǎo)致緩激肽等中間介質(zhì)的釋放。另外，羅庫溴銨的儲存溫度要求為2～8 ℃, 低溫也是一種疼痛刺激，會加重羅庫溴銨引起的注射痛。

2 羅庫溴銨注射痛的非藥物防治

2.1 注射部位

羅庫溴銨注射給藥時可能因?qū)ρ鼙诋a(chǎn)生刺激而引起注射痛。ZHANG X M等[8]研究認(rèn)為，羅庫溴銨大靜脈注射可顯著降低注射痛發(fā)生率和嚴(yán)重程度。YILMAZ S等[9]研究結(jié)果也得出了相似結(jié)論。這可能與單位時間內(nèi)注射部位的羅庫溴銨劑量與血流量的比值(即注射部位的藥物濃度)相關(guān)，管徑相對較大的靜脈血流量較多，比值較小，對血管壁產(chǎn)生的刺激較小，因而引起的疼痛感較輕。

2.2 注射速率

從理論基礎(chǔ)的角度分析，注射速率會影響單位時間內(nèi)注射部位血管內(nèi)藥物濃度，從而影響藥物對血管壁的刺激強(qiáng)度。因此，作者認(rèn)為注射速率會影響羅庫溴銨注射痛的強(qiáng)度。SHIN Y H等[10]認(rèn)為，緩慢注射稀釋羅庫溴銨可降低注射痛的發(fā)生率。但另一研究[11]則認(rèn)為，輸注速度對羅庫溴銨注射痛無影響。關(guān)于羅庫溴銨的最佳注射速率臨床尚無定論，還需開展更多的臨床研究加以明確。

2.3 試劑溫度

羅庫溴銨需保存于低溫環(huán)境，而人體溫度為36.5 ℃, 在藥物注射過程中，低溫產(chǎn)生的刺激感會引起患者不適。同時，低溫會導(dǎo)致注射部位血管收縮，使局部藥物濃度相對升高，增強(qiáng)藥物對血管壁的刺激?；谝陨?個機(jī)制，作者認(rèn)為試劑溫度會影響羅庫溴銨引起的注射痛。KIM S J等[12]研究結(jié)果顯示，室溫組的注射痛發(fā)生率低于低溫組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 這可能與研究樣本數(shù)量較小有關(guān)。

2.4 頭顱電刺激療法

頭顱電刺激療法是一種將電極連接到耳垂向頭顱輸送微電流，從而提供治療的一種非藥物治療措施，可緩解焦慮、抑郁、失眠和壓力等癥狀。相關(guān)研究[13]表明，頭顱電刺激療法對羅庫溴銨引起的縮肢反射具有一定緩解作用。這可能是因?yàn)槲㈦娏鲗Υ竽X邊緣、下丘腦和網(wǎng)狀激活系統(tǒng)的活動有直接影響[14], 影響了機(jī)體對于疼痛的感知。

2.5 新型試劑

近年來，臨床研究者們嘗試通過改變羅庫溴銨注射液的理化性質(zhì)合成新型試劑來降低注射痛的發(fā)生率，新型試劑的研發(fā)一躍成為預(yù)防羅庫溴銨注射痛的研究熱點(diǎn)。JIMBO K等[15]用低酸濃度緩沖液制備了一種新型羅庫溴銨制劑，注射藥物時發(fā)現(xiàn)大鼠的屈肌反射弱于使用傳統(tǒng)羅庫溴銨者。日本大阪馬瑞希制藥有限公司2017年7月推出以低濃度甘氨酸作為酸緩沖液的羅庫溴銨靜脈溶液。HAMADA K等[1]證實(shí)了該新型羅庫溴銨制劑注射痛的發(fā)生率及嚴(yán)重程度均低于原羅庫溴銨組。TACHIKAWA M等[16]的研究也得出相似結(jié)論，且認(rèn)為新型制劑更適用于快速誘導(dǎo)麻醉。以上2項(xiàng)研究的納入對象均為20歲以上成年患者, SHIMIZU M等[17]針對20歲以下患者也展開了相應(yīng)研究，并證明了新型試劑在降低注射痛發(fā)生率方面的有效性。但對于15歲以下患者, WATANABE F等[3]研究結(jié)果顯示, 32例新型試劑組患者與29例普通組患者均未發(fā)生縮肢反應(yīng)，這可能與該研究麻醉誘導(dǎo)時使用七氟烷相關(guān)。既往報(bào)道顯示，在七氟烷麻醉誘導(dǎo)期間，注射羅庫溴銨后的肢體回縮發(fā)生率呈時間依賴性下降，因此并不能明確新型試劑應(yīng)用于兒童的優(yōu)勢。但結(jié)合目前已有研究來看，新型羅庫溴銨制劑改善了傳統(tǒng)制劑引起的注射痛及肢體回縮反應(yīng)情況，并且起效時間未明顯延長。新型羅庫溴銨制劑的研制，有效提升了患者麻醉舒適度，也改善了患者的麻醉體驗(yàn)。

3 羅庫溴銨注射痛的藥物防治

3.1 阿片類藥物

阿片類藥物通過作用于阿片受體而對大腦至脊髓的各部位產(chǎn)生抑制，提高痛閾，另外還可通過影響情緒和行為區(qū)域的阿片受體而改變機(jī)體對疼痛的反應(yīng)。早期研究主要集中于芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼等藥物，近年來，臨床研究者將目光更多地聚集于阿片受體激動-拮抗藥。地佐辛是目前術(shù)后鎮(zhèn)痛及癌痛管理的常用藥物。盧燕等[18]研究表明，全身麻醉誘導(dǎo)前使用右美托咪定和地佐辛均可顯著降低羅庫溴銨注射痛的發(fā)生率，且兩者復(fù)合使用的效果更佳。布托啡諾的作用機(jī)理與地佐辛相似，陳程哲等[19]研究結(jié)果顯示，預(yù)先注射20 μg/kg或30 μg/kg酒石酸布托啡諾能夠有效降低羅庫溴銨注射痛的發(fā)生率，減少麻醉誘導(dǎo)期血流動力學(xué)波動，且30 μg/kg劑量的效果更佳。但阿片類藥物可能引起呼吸抑制、惡心嘔吐、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)，一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。因此，臨床醫(yī)生可在充分評估患者情況后個性化應(yīng)用此類藥物來減輕羅庫溴銨注射帶來的不適感。

3.2 非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥是一類不含有甾體結(jié)構(gòu)的抗炎藥物，具有抗炎、抗風(fēng)濕、止痛、退熱和抗凝血等作用，其抗炎機(jī)制與抑制外周環(huán)氧化酶合成有關(guān)。POLAT R等[20]比較了對乙酰氨基酚與利多卡因在兒童患者中預(yù)防羅庫溴銨所致肢體回縮的效果，結(jié)果顯示用50 mg對乙酰氨基酚預(yù)處理可防止羅庫溴銨注射液引起的兒童肢體回縮反應(yīng)，但在防止輕度肢體回縮方面不如利多卡因有效。JEON Y等[21]研究表明，酮咯酸預(yù)處理在減輕羅庫溴銨引起的肢體回縮反應(yīng)方面具有與利多卡因相當(dāng)?shù)男Ч?，且酮咯酸與利多卡因聯(lián)合預(yù)處理相較單獨(dú)使用利多卡因或酮咯酸時效果更佳。帕瑞昔布鈉是唯一可靜脈注射的選擇性環(huán)氧化酶-2抑制藥，主要通過降低前列腺素水平來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。馬慶杰等[22]認(rèn)為，應(yīng)用帕瑞昔布鈉防治羅庫溴胺注射痛是一種安全有效的方法。一項(xiàng)薈萃分析[23]也顯示，靜脈注射解熱鎮(zhèn)痛藥可減輕注射羅庫溴銨引起的疼痛及縮肢反射。非甾體抗炎藥在臨床常被應(yīng)用于超前鎮(zhèn)痛，可進(jìn)一步減輕術(shù)后切口疼痛及手術(shù)部位不適感。作者認(rèn)為，非甾體抗炎藥物在緩解羅庫溴銨注射痛方面也能起到積極的作用。

3.3 局部麻醉藥

局部麻醉藥能阻斷神經(jīng)沖動的產(chǎn)生與傳導(dǎo)，對局部組織產(chǎn)生麻醉作用，用于防治羅庫溴銨注射痛的藥物主要是酰胺類局部麻醉藥利多卡因。靜脈使用利多卡因預(yù)防急性疼痛的作用機(jī)制仍未完全清楚，除眾所周知的鈉通道阻滯效應(yīng)以外，利多卡因還能抑制甘氨酸能系統(tǒng)、一些鉀和鈣通道、Gαq-偶聯(lián)蛋白受體和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體。靜脈使用利多卡因甚至可以通過阿片受體刺激直接起作用[24]。既往有學(xué)者[25]認(rèn)為，靜脈注射利多卡因是預(yù)防羅庫溴銨所致縮肢反應(yīng)最好的干預(yù)措施。王佳等[26]薈萃分析結(jié)果表明，預(yù)先注射利多卡因可減少羅庫溴銨注射痛或縮肢反應(yīng)的發(fā)生，尤其能大大減少中度及重度注射痛或縮肢反應(yīng)，還發(fā)現(xiàn)不同劑量的利多卡因均可減輕羅庫溴銨注射痛，并且以50 mg利多卡因的效果最明顯?；仡櫼酝芯縖19-21]發(fā)現(xiàn)，利多卡因降低羅庫溴銨注射痛的嚴(yán)重程度與其劑量具有相關(guān)性。利多卡因是臨床最常用的局部麻醉藥物之一，在預(yù)防羅庫溴銨注射痛中具有很好的效果，且利多卡因具有改善心律失常的作用，這使得其在麻醉中的應(yīng)用范圍更加廣泛。

3.4 5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑

5-HT3受體拮抗劑通過與外周胃腸嗜鉻細(xì)胞和中樞的5-HT受體結(jié)合，抑制5-HT釋放并阻斷沖動向中樞傳導(dǎo)，常被用于預(yù)防麻醉患者術(shù)后惡心嘔吐。相關(guān)研究[27-28]證實(shí), 5-HT3受體拮抗劑(如格拉司瓊、帕洛司瓊)預(yù)處理可顯著減少羅庫溴銨注射痛和肢體回縮反應(yīng)的發(fā)生，這可能與藥物結(jié)合μ受體并作為激動劑起到輕微鎮(zhèn)痛的作用相關(guān)。一項(xiàng)包含7項(xiàng)臨床研究的薈萃分析[29]顯示, 5-HT3受體拮抗劑能有效降低羅庫溴銨注射痛的發(fā)生率，但效果略遜于利多卡因?？聼榌30]則針對格拉司瓊與利多卡因的聯(lián)合應(yīng)用開展相應(yīng)研究，結(jié)果表明格拉司瓊復(fù)合利多卡因預(yù)注的方法較單獨(dú)利多卡因效果更好，可減少術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生，大大提高患者的麻醉舒適度。5-HT3受體拮抗劑是預(yù)防惡心嘔吐的經(jīng)典用藥，而近年來的研究發(fā)現(xiàn)其也具有預(yù)防羅庫溴銨注射痛的作用。

4 總結(jié)與展望

羅庫溴銨注射痛的臨床發(fā)生率極高，會影響患者麻醉舒適度，已越來越受到患者與醫(yī)師的關(guān)注。目前，麻醉醫(yī)師常采取非藥物手段與藥物手段減少羅庫溴銨注射痛的發(fā)生，阿片類藥物、非甾體抗炎藥、局部麻醉藥物、5-HT3受體拮抗劑均能起到良好的治療效果。在追求舒適化醫(yī)療模式的當(dāng)下，羅庫溴銨注射痛的預(yù)防措施仍是今后臨床醫(yī)師需關(guān)注的研究重點(diǎn)。新型羅庫溴銨劑型的研發(fā)與聯(lián)合用藥的倡導(dǎo)，不僅可減少各類藥物的使用劑量，還可發(fā)揮不同藥物的獨(dú)特優(yōu)勢，獲得更大的臨床收益。