吉伯特綜合征的診療與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

左靖，王龍，孟珺

吉伯特綜合征（Gilbert syndrome，GS）是一種遺傳性或獲得性的肝細(xì)胞微粒體中膽紅素葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活力減低或缺乏，導(dǎo)致肝臟攝取非結(jié)合膽紅素障礙的非溶血性高非結(jié)合膽紅素血癥，肝臟無(wú)器質(zhì)性的病變，主要臨床特點(diǎn)是血清總膽紅素輕度升高，且以非結(jié)合膽紅素升高為主，多無(wú)明顯臨床癥狀及體征，可有長(zhǎng)期間歇性輕度黃疸、肝大，也可有乏力、右上腹不適、惡心等，飲酒、饑餓、感染或妊娠時(shí)加重。吉伯特綜合征人群發(fā)病率為3%～12%，其中非洲人中發(fā)病率最高（15%～25%），亞洲人最低（0%～5%），而白種人發(fā)病率為5%～10%，發(fā)病率也與醫(yī)療水平不同導(dǎo)致檢出率不同相關(guān)。病人多為18～30 歲青壯年，男性多見(jiàn)，男女比例為10：1，呈家族遺傳性，病人家族成員中有25%～50%概率患有此病，但就診率及診斷率不高，極易誤診，造成不必要的用藥負(fù)擔(dān)。診斷明確是合理用藥的前提，本研究通過(guò)分析吉伯特綜合征病人的診療過(guò)程，分析藥師在其中的作用。

1 病例概況

男，22 歲，體質(zhì)量指數(shù)22.72 kg∕m，因“發(fā)現(xiàn)肝功能不全2 年”入院。2015 年3 月病人體檢發(fā)現(xiàn)肝功能不全，未明確病因，長(zhǎng)期服用還原型谷胱甘肽片、雙環(huán)醇片護(hù)肝治療，間斷出現(xiàn)惡心，無(wú)特殊合并癥，無(wú)特殊不適。2017年7月7日外院生化檢查：總膽紅素41.3 μmol∕L，直接膽紅素14.0 μmol∕L，間接膽紅素27.3 μmol∕L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶52 U∕L。為進(jìn)一步診治，以“肝功能不全”收入院。起病以來(lái)，病人精神、飲食、睡眠可，無(wú)特殊不適。既往史：雙腎結(jié)石2 年，闌尾炎手術(shù)史1 年，否認(rèn)肝炎、結(jié)核或其他傳染病史。既往用藥史：還原型谷胱甘肽片400 mg，一天3次，口服；雙環(huán)醇25 mg，一天3次，口服。家族史：父親乙肝，余無(wú)異常。

2 治療經(jīng)過(guò)與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2018 年7 月10 日入院查體：體溫36.6 ℃，脈搏72 次∕分，呼吸20 次∕分，血壓125∕78 mmHg。神志清楚，皮膚無(wú)黃染，無(wú)肝掌、蜘蛛痣，余無(wú)異常。入院診斷“肝功能不全”。

7月12日大生化示：直接膽紅素10.0 μmol∕L，總膽紅素32.1 μmol∕L，ALT、AST 均正常。甲型肝炎、乙型肝炎、戊型肝炎以及艾滋病毒抗體無(wú)異常，超聲及CT顯示心肺肝膽胰脾均未見(jiàn)明顯異常，初始治療方案：茵梔黃注射液10 mL+10%葡萄糖注射液250 mL靜脈點(diǎn)滴；還原型谷胱甘肽片400 mg，口服，一天3 次。臨床藥師建議：茵梔黃注射液滴速不宜過(guò)快，需觀察病人用藥期間可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

7月14日，復(fù)查肝功能：直接膽紅素13.0 μmol∕L，總膽紅素30.4 μmol∕L，余無(wú)異常。臨床藥師建議：病人多次生化提示膽紅素及非結(jié)合膽紅素升高，臨床檢驗(yàn)排除黃疸、病毒性肝炎及自身免疫性肝病，普通保肝利膽藥物效果不明顯，建議暫停所有護(hù)肝藥物，行基因測(cè)定，以排除遺傳性肝異?？赡?，醫(yī)生采納。

7 月18 日基因檢測(cè)：UGT1A1*6 檢測(cè)結(jié)果為GG（野生型），UGT1A1*28檢測(cè)結(jié)果為［TA］7∕［TA］7（突變純合子），藥師建議行饑餓實(shí)驗(yàn)及苯巴比妥治療試驗(yàn)進(jìn)一步明確診斷。

7 月19 日病人自行出院。醫(yī)生告知診斷重要性，建議明確診斷，病人未接受。臨床藥師囑托病人，自行用藥前要查閱藥品說(shuō)明書(shū)，確定藥物代謝途徑，盡量避免服用受UGT1A1代謝影響的藥物，如伊立替康、對(duì)乙酰氨基酚、帕唑帕尼、茚地那韋、沙奎那韋等，病人接受建議。

2019 年1 月10 日，藥師電話隨訪病人，訴于外院行饑餓實(shí)驗(yàn)及苯巴比妥治療試驗(yàn)，已經(jīng)確診為吉伯特綜合征，因未影響正常生活，目前未予藥物治療。藥師建議定期隨訪，監(jiān)測(cè)肝功能變化。

3 討論

該病例用藥情況雖然簡(jiǎn)單，也無(wú)具體出院帶藥，但臨床藥師在該病人的診斷、治療以及出院全過(guò)程中均有參與，且起到了重要的作用。該病人整體診療藥學(xué)監(jiān)護(hù)時(shí)間圖如下（圖1）。

圖1 病人診療全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)時(shí)間圖

3.1 臨床藥師工作要點(diǎn)一:協(xié)助診斷

UGTlAl 基因突變導(dǎo)致尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGT）活性下降，影響體內(nèi)間接膽紅素向直接膽紅素的轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致體內(nèi)膽紅素蓄積引起黃疸，該病征即為“吉伯特綜合征”。

目前吉伯特綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①黃疸是此病的唯一臨床表現(xiàn)，并常因勞累、饑餓、感染等加重；②多數(shù)無(wú)癥狀或僅有輕度消化道癥狀及乏力；③多次血檢均顯示非結(jié)合膽紅素水平升高，肝酶學(xué)指標(biāo)正常；④饑餓試驗(yàn)陽(yáng)性；⑤檢測(cè)UGT1A1 突變基因?yàn)樵\斷金標(biāo)準(zhǔn)；⑥苯巴比妥藥物治療近期有效，需于1年到1年半內(nèi)隨訪2～3次，無(wú)其他檢查異常，排除其他疾病，即可診斷吉伯特綜合征；⑦熊去氧膽酸等消炎利膽類藥物無(wú)效。

UGTlAl 基因常見(jiàn)突變位點(diǎn)為UGT1A1*6 和UGT1A1*28，該病人UGT1A1*28 位點(diǎn)出現(xiàn)［TA］7∕［TA］7純合突變。TA的插入影響了TATA結(jié)合蛋白的親和力，使UGTlAl 基因啟動(dòng)子活性減低，UGT 酶活性減低，影響體內(nèi)間接膽紅素向直接膽紅素的轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致體內(nèi)膽紅素蓄積引起黃疸及膽紅素的水平異常。

另一方面，病人無(wú)臨床癥狀，多次血檢均顯示非結(jié)合膽紅素水平升高，而肝酶學(xué)指標(biāo)正常，護(hù)肝藥物治療無(wú)效。符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的②③⑤⑦，且排除肝實(shí)質(zhì)性炎癥病變，于外院饑餓實(shí)驗(yàn)及苯巴比妥治療試驗(yàn)進(jìn)一步明確診斷，證實(shí)了藥師的推測(cè)。藥師建議行“基因檢測(cè)”，為醫(yī)生提供了新的診療思路。

3.2 臨床藥師工作要點(diǎn)二:安全用藥

診斷的明確可以幫助病人更安全的用藥。吉伯特綜合征一般無(wú)須特殊治療，重在去除誘因、注意休息和增加熱量攝入，必要時(shí)可試用苯巴比妥誘導(dǎo)UGT 活性，促進(jìn)膽紅素排泄。該病人在外院以及入院前期均按照“肝功能不全”治療，相關(guān)指標(biāo)并無(wú)改善，且病人應(yīng)用護(hù)肝藥物期間出現(xiàn)了惡心等。不必要的用藥會(huì)增加機(jī)體肝腎等組織器官的負(fù)荷，產(chǎn)生相關(guān)不良反應(yīng)甚至?xí)鸲拘苑磻?yīng)。

臨床藥師的主要職責(zé)之一就是保證用藥安全合理有效，避免不必要的用藥。

3.3 臨床藥師工作要點(diǎn)三:關(guān)注基因多態(tài)性對(duì)藥物代謝的影響

物代謝酶的基因多態(tài)性直接影響藥物的藥效及不良反應(yīng)，臨床藥師的職責(zé)之一就是根據(jù)病人代謝酶的具體情況，幫助病人個(gè)體化安全用藥。UGT存在于大部分脊椎動(dòng)物的肝微粒體中，催化脂溶性物質(zhì)發(fā)生葡萄糖醛酸基結(jié)合反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為親水性物質(zhì)排出，在清除內(nèi)源性及外源性代謝產(chǎn)物中起重要作用，是最重要的Ⅱ相代謝酶之一，除內(nèi)源性物質(zhì)如膽紅素、類固醇激素外，外源性物質(zhì)如酚類毒物，NSAIDS 類藥物及麥考酚酸等也是UGT的底物。UGT 1A1基因表達(dá)異常會(huì)影響某些藥物的代謝，如伊立替康、對(duì)乙酰氨基酚、茚地那韋、沙奎那韋等蛋白酶抑制劑、帕唑帕尼、麥考酚酯等，服用此類藥物需進(jìn)行劑量調(diào)整，個(gè)體化用藥。

該病人UGT1A1*28位點(diǎn)純合突變，臨床藥師的藥學(xué)囑托及后期用藥隨訪都涉及用藥交待，對(duì)該特殊病人應(yīng)用相關(guān)藥物時(shí)進(jìn)行專業(yè)的個(gè)體化指導(dǎo)，保證用藥安全有效。

3.4 臨床藥師工作要點(diǎn)四:全方面提升自己，與醫(yī)護(hù)共建醫(yī)藥護(hù)協(xié)作團(tuán)隊(duì)

吉伯特綜合征大多起病隱匿，無(wú)明顯癥狀，臨床上極易誤診漏診，給病人造成不必要的精神負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，如果服用代謝受相關(guān)基因影響的藥物，極易引起毒性作用，因此該病人診療過(guò)程中藥學(xué)人員的工作十分必要。

首先，藥師可以與醫(yī)生護(hù)士建立“特殊疾病的醫(yī)藥護(hù)個(gè)體化治療小組”。醫(yī)生醫(yī)務(wù)繁忙，精力有限，對(duì)于特殊病種往往無(wú)暇顧及，造成臨床上的誤診、漏診，藥師需積極發(fā)揮特長(zhǎng)，應(yīng)用基因檢測(cè)、血藥濃度監(jiān)測(cè)等精準(zhǔn)醫(yī)療手段，對(duì)特殊病例建立長(zhǎng)期隨訪機(jī)制，保證合理安全用藥的同時(shí)可以提升藥師價(jià)值。本例病人在外院及我院住院初期按照“肝功能不全”治療，服用保肝藥物，未見(jiàn)好轉(zhuǎn)。后期醫(yī)生采納藥師建議，通過(guò)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其UGT1A1*28基因突變，結(jié)合其他血檢，可以歸類為“疑似吉伯特綜合征”，在臨床藥師后期宣教下，該病人在外院確診為“吉伯特綜合征”。因此對(duì)特殊病例的關(guān)注可以彌補(bǔ)醫(yī)護(hù)人員診療過(guò)程中出現(xiàn)的差錯(cuò)。

其次，掌握溝通技巧，提高病人治療依從性。藥學(xué)人員與病人溝通少，而溝通技能是一種需要不斷練習(xí)的技能，需要藥師多參與臨床的診療，在實(shí)踐中不斷提高自己的專業(yè)素養(yǎng)與溝通技能。本例病人治療初期依從性不高，未能確診即出院。出院后藥師長(zhǎng)期有效溝通過(guò)程中病人接受建議，明確了診斷，并接受藥師用藥建議，不僅對(duì)病人有益，藥師實(shí)現(xiàn)了個(gè)人價(jià)值，醫(yī)院也獲得積極的社會(huì)效益。

長(zhǎng)期藥學(xué)監(jiān)護(hù)、宣傳藥學(xué)知識(shí)是合理用藥的前提。依據(jù)基因分析結(jié)果除可確定該病人輕度高膽紅素血癥的良性病程外，還可作為一種工具來(lái)預(yù)測(cè)合用藥物的毒性作用，使得藥物劑量個(gè)體化，以減少毒性作用的發(fā)生。藥師對(duì)病人進(jìn)行的用藥宣教就顯得格外重要，建立特殊人群檔案，長(zhǎng)期跟蹤隨訪，做好用藥交代，告知盡量避免應(yīng)用受UGT1A1基因多態(tài)性影響的藥物，保證用藥安全，實(shí)在不可避免時(shí)，需進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，盡量減少不良反應(yīng)發(fā)生，協(xié)助醫(yī)護(hù)人員及時(shí)調(diào)整用藥。

4 結(jié)論

吉伯特綜合征一種常染色體遺傳性疾病，在臨床上易被誤診為隱性的、慢性進(jìn)行性肝疾病，引起病人的焦慮及長(zhǎng)期進(jìn)行不必要的治療。隨著醫(yī)療水平的提高，吉伯特綜合征檢出率不斷增加，因此明確診斷至關(guān)重要。藥師運(yùn)用基因檢測(cè)等精準(zhǔn)醫(yī)療手段幫助醫(yī)護(hù)人員明確診斷，共同建立個(gè)體化用藥方案，同時(shí)與病人建立信任，提高病人依從性，保證其用藥安全有效，必將產(chǎn)生一定的經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益。