伴有白化病的難治性鼻型結(jié)外NK/T 細胞淋巴瘤1 例報告

盧亞瓊 董方 高力英

甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅 蘭州730050

1 病例資料

患者，男，34 歲，因“鼻塞、咽部不適1 月”于2018年5 月20 日收住蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，入院后體格檢查：雙眼視力正常，雙側(cè)鼻鼻腔略腫脹，鼻黏膜潮紅。相關(guān)病毒學(xué)檢查：EB 病毒DNA 陽性5.3E+5copies/mL。骨髓檢查：造血組織增生減低，粒系散在，幼紅細胞比例增高，巨核細胞比例增生減低，淋巴細胞散在。影像學(xué)檢查：頭顱MRI 示：雙側(cè)鼻腔、右側(cè)鼻咽部團狀不規(guī)則異常強化影，右側(cè)咽隱窩消失，淋巴瘤多考慮，右側(cè)長頭肌、腭提肌受累可能，雙側(cè)眼眶內(nèi)側(cè)壁、下壁受侵。病理檢查：鼻腔腫物活檢術(shù)后病理提示：（左側(cè)鼻咽部）結(jié)合形態(tài)及免疫組化，符合NK/T 細胞淋巴瘤，鼻型；免疫組化：腫瘤細胞CD3+、CD56+、TIA-1+、Vimentint+、CKP-、CD20-、Ki-67（70%+）。診斷：1.結(jié)外NK/T 細胞淋巴瘤，鼻型Ⅱ期，IPI：1 分；2.白化病。

患者診斷明確后就診于我院血液科，治療經(jīng)過：于2018 年6 月至2018 年8 月給予LED（MTX4g d1，DXM40mg d1-4，VP-160.1gd1-3）方案化療四周期（患者對培門冬酶過敏），療效評價：SD。患者及家屬拒絕放療。因療效欠佳，于2018 年10 月至2019 年1 月行ESA（P-ASP37501U d1，DXM40mg d2-4，VP-16 0.1g d2-4）方案化療三周期，療效評價：SD，第三周期化療后2 周患者再次自覺鼻塞、鼻咽部腫脹不適，疾病進展，于2019 年2 月至3 月繼續(xù)給予GemOx（GEM1.281、8，L-OHP120mg d1）方案化療兩周期；疾病進展?；颊叱霈F(xiàn)全身皮下腫物，部分腫物紅腫明顯，無破潰。2019年6 月6 日行胸部皮下腫物切取活檢，術(shù)后病理：（胸部皮下腫物）結(jié)外NK/T 細胞淋巴瘤，鼻型；免疫組化染色：腫瘤細胞CD20-、CD79a-、CD3+、CD56+、TIA-1+、Vimentin+、CXP-、cD10-、Bc1-6-、Mum-1-、C-MYC（90%+）、HMB45-、ALK-、CD30-、Ki-67（90%+）。18FFDGPET/CT 顯示：結(jié)外NK/T 細胞淋巴瘤（鼻型）放化療后：鼻中隔、咽后壁、左側(cè)聲壁增厚，全身淋巴結(jié)腫大，多處肌肉增厚及皮下多發(fā)軟組織結(jié)節(jié)，代謝增高，均考慮有活性淋巴瘤組織，Deauvile評分：5 分。EB 病毒DNA 陽性1.42E+5copies/mL，較前下降?；颊吣壳霸\斷為：1.結(jié)外NK/T 細胞淋巴瘤，鼻型IVEB 期，IPI：3 分；2.白化病。該患者為復(fù)發(fā)難治ENKTCL（Ⅳ期），且腫瘤進展復(fù)發(fā)符合“杰諾單抗治療中國人群中復(fù)發(fā)或難治外周T 細胞淋巴瘤（PTCL）有效性和安全性的Ⅱ期臨床試驗（方案編號Gxplore-002）”的入組標準，于2019 年6 月開始給予“杰諾單抗注射液”免疫治療，治療3 周期后全身皮下腫塊明顯縮小，部分消失，咽部腫物縮小脫落，療效評價：PR。2019 年9 月再次行18F-FDGPET/CT 檢查，結(jié)果顯示：原鼻中隔區(qū)軟組織影范圍增大，代謝增高，原肝胃間隙軟組織腫塊影及左側(cè)髂窩區(qū)淋巴結(jié)體積縮小，代謝較前降低；原咽后壁及左側(cè)聲壁增厚影、多區(qū)腫大淋巴結(jié)、多處肌肉增厚及皮下多發(fā)軟組織結(jié)節(jié)明顯縮小，部分病灶及大部分高代謝影消失，Deauvile 評分：5 分。提示治療后部分代謝緩解。EB 病毒DNA 陽性7.8E+2copies/mL（較前明顯下降），療效評價：PR。按治療方案繼續(xù)給予5 周期“杰諾單抗注射液”免疫治療，患者全身皮下腫物縮小?；颊哂? 周期治療后出現(xiàn)呼吸困難，鼻腔腫塊迅速增大，尤其左側(cè)鼻腔堵塞明顯，左側(cè)鼻腔腫脹，局部充血、紅腫，內(nèi)可見紅色贅生物，有異常分泌物流出，伴惡臭，EB 病毒DNA陽性8.95E+7copies/mL（顯著升高，并高于首診5.3E+5copies/mL），評估病情提示疾病進展，退出臨床試驗。淋巴瘤MDT 組會診后建議并征得患者同意接受放療。2019 年11 月開始針對鼻腔及鼻竇區(qū)局部采用6-MVX 射線高姑息調(diào)強放射治療。靶區(qū)定義及治療劑量：GTV 為CT 影像可見鼻腔、副鼻竇腫物，GTV 外擴3mm為PGTV，PGTV 總劑量55Gy/25f，分割方式2.2Gy/f；危及器官限量均在正常限值內(nèi)?；颊咴诜暖? 次后左側(cè)鼻腔腫物即有部分縮小，放療26.4Gy（12 次）時左側(cè)鼻腔腫物基本消失（見圖1，圖2A、B），因放療22Gy（10次）時出現(xiàn)左頸Ib 區(qū)（見圖2C）新發(fā)腫大淋巴結(jié)（直徑約1.5cm），變更放療計劃、二次定位，靶區(qū)定義及治療劑量：GTV 為鼻腔、副鼻竇，PGTV：28.6Gy/13f，2.2Gy/f；同時給予頸部淋巴結(jié)區(qū)照射治療，靶區(qū)及劑量：GTVN 為左Ib 區(qū)陽性淋巴結(jié)：PGTV-N：55Gy/25f，2.2Gy/f；CTV1 為Ia 區(qū)+左側(cè)Ib 區(qū)淋巴結(jié)引流區(qū)，PTV1：45Gy/25f，1.8Gy/f，PTV1=CTV1+0.3cm，所有危及器官限量均在正常限值內(nèi)，放射治療結(jié)束，療效評價CR?；颊卟∑谕?。治療應(yīng)全身化療為主，目前仍在隨訪中。

圖1 治療前后患者鼻部形態(tài)對比

圖2 治療前后CT 下圖片對比

2 討論

結(jié)外NK/T 細胞淋巴瘤，鼻型（extranodalnatural killer/T-celllymphoma，nasaltype，ENKTCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkinlymphoma，NHL）的亞型，具有高度侵襲性和異質(zhì)性，亞洲發(fā)病率高，相對少見，預(yù)后差，5年生存率為20%～56%［1］。ENKTCL 主要來源于NK 細胞或NK 樣T 細胞，中青年是好發(fā)人群［2］。ENKTCL 與EB 病毒的感染關(guān)系密切，且美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南中提出，當(dāng)外周血EB 病毒DNA≥6.1×107copies/mL 時，患者預(yù)后差。因此，對于ENKTCL 的患者臨床上常規(guī)檢測EB 病毒DNA 復(fù)制情況，以判斷患者治療療效及預(yù)后［3］。鼻腔是該病最常受累的部位，通常侵犯累及鼻咽和其他非鼻腔區(qū)域，例如皮膚，胃腸道，肺，肝，唾液腺和睪丸等［4］。該疾病具有以下值得注意的臨床診療特性：（1）早期NK/T 淋巴瘤有較高的腫瘤局部侵犯，但是有相對較低的局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，Wu 等［5］研究發(fā)現(xiàn)咽喉及Ⅱ區(qū)淋巴加受累最常見。本例患者首先出現(xiàn)Ⅰ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。（2）在結(jié)外NK/T 細胞淋巴瘤鼻型IPI 國際預(yù)后指數(shù)（NKT-IPI），預(yù)后不良的因素有：①60 歲以上，②ECOG＞2，③LDH 增高，④Ⅲ或Ⅳ期疾病，⑤原發(fā)腫瘤浸潤。Lin，Isobe［6，7］等根據(jù)以下4 個特點，①60 歲以上；②Ⅲ或Ⅳ期疾?。虎圻h處淋巴結(jié)受累；④非鼻型疾病，將患者分為低風(fēng)險（無風(fēng)險因素）、中風(fēng)險（一個風(fēng)險因素）或高風(fēng)險（兩個或多個風(fēng)險因素）組。三組里三年的OS 分別為：81%、62%和25%。本例為晚期患者，治療方案以臨床研究或化療后放療治療為主，在進行了九周期化療及入組臨床研究“杰諾單抗注射液”五周期免疫治療后，病情短暫緩解后腫瘤再次進展，表現(xiàn)為難治性ENKTCL 臨床特性。同時在進行原發(fā)灶局部放射治療后，原發(fā)灶取得了較好療效，但是區(qū)域淋巴結(jié)在治療期間進展，說明了該患者預(yù)后很差，治療效果不良。（3）EB 病毒升高與低存活率相關(guān)，本例患者首診EB病毒DNA 升高，并伴隨著病情的緩解或進展出現(xiàn)波動（5.3E+5copies/mL、1.42E+5copies/mL、7.8E+2copies/mL、8.95E+7copies/mL），再次證實了EB 病毒DNA 是ENKTCL重要的病毒學(xué)指標，能反應(yīng)或提示患者的不良預(yù)后，是否將外周EB 病毒DNA 作為ENKTCL 預(yù)后指標，有待更多臨床數(shù)據(jù)分析研究。（4）在晚期患者的治療中放射治療具有明確的改善癥狀的積極意義。研究表明［6，7］，放療在早期ENKTCL 的治療中起著重要作用，在初始治療計劃中，必須同時考慮照射劑量及體積，推薦劑量大于等于50Gy，鑒于患者疾病程度的局限性，淋巴瘤放射腫瘤學(xué)小組專家建議使用擴大的臨床靶區(qū)容積來改善局部區(qū)域控制率［8］。但僅通過放射線治療的患者中仍有近50%的患者出現(xiàn)治療失?。òㄟh處和局部復(fù)發(fā)），其5 年生存率在29.8%至66%之間。盡管化療在Ⅲ、Ⅳ期及復(fù)發(fā)難治的ENKTCL 生存獲益中起著重要作用，但是放療仍然在晚期或復(fù)發(fā)的ENKTCL 中同樣是重要的并有獲益。一項回顧性分析顯示［9］，接受放療的Ⅲ、Ⅳ期患者與未接受放療的相比，DFS、OS 明顯升高，不管初始治療如何，放療都能改善疾病預(yù)后。（5）免疫治療在霍奇金淋巴瘤治療中已經(jīng)看到了較好的療效，本例患者在進行“杰諾單抗注射液”免疫治療后全身多發(fā)瘤結(jié)節(jié)縮小、消失，但是局部進展，這種原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移病灶不同的免疫治療應(yīng)答反應(yīng)的機制有待進一步研究。有研究表明［10］，PD-1/PDL-1 通過T 細胞衰竭在腫瘤免疫逃逸中起著重要作用，因此，PD1 抑制劑在ENKTCL 的治療中有可能發(fā)揮治療作用，研究表明［7］，EBV 和LMP-CTLs 以及檢查點阻斷劑等藥物具有良好的活性，對于治療ENKTCL 可能有效。（6）該患者同時合并白化病，研究證明［11］，染色體異常、基因突變、EBV、信號通路、蛋白表達及間質(zhì)改變等可能是引起ENKTCL 發(fā)病機制，對于常染色體隱形異常性疾?。ò谆。┎l(fā)ENKTCL 時的免疫治療是否具有特殊性尚缺乏臨床研究證據(jù)，本例患者在化療、免疫治療、放療中，尚未出現(xiàn)有異與其他單純ENKTCL 患者的不同治療反應(yīng)。

近年來，隨著對ENKTCL 發(fā)病機制及治療靶點不斷探索研究，免疫、靶向治療為初治或復(fù)發(fā)難治ENKTCL 患者帶來了新的曙光。此病臨床轉(zhuǎn)歸較差，隨著治療策略的不斷優(yōu)化，早期ENKTCL 患者的預(yù)后已有明顯改善，但對于晚期和復(fù)發(fā)難治患者的治療仍是需要面對的一大挑戰(zhàn)。本例晚期難治性ENKTCL 伴白化病患者的診療經(jīng)過具有一定的臨床意義，在今后的工作中應(yīng)能更加關(guān)注該類患者規(guī)范有效診療方法的研究。