椎間盤退變的遺傳學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展

野炳釗，宋會平

（華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院 骨科，河北 唐山 063000）

0 引言

臨床中約有85%的人群發(fā)生過腰背痛，給患者的日常生活和整個(gè)社會帶來了沉重負(fù)擔(dān)[1]。椎間盤退變是引發(fā)腰背痛的重要原因，腰椎間盤蛻變起始于20-30歲，部分年輕退變病例出現(xiàn)在2歲。椎間盤退變患者會出現(xiàn)髓核細(xì)胞變性和壞死情況，致使細(xì)胞外層基層分解，發(fā)生髓核組織纖維環(huán)破裂、軟骨終板破裂、變薄等改變，造成盤源性腰痛、腰椎管狹窄、腰椎間盤突出等情況[2]。椎間盤退變發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及到生物力學(xué)、衰老、毒物、自身免疫、營養(yǎng)、生物力學(xué)、代謝性疾病、感染、遺傳等因素。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步和和分子生物學(xué)的發(fā)展，醫(yī)學(xué)界對椎間盤退變中的基因表達(dá)、細(xì)胞表型等方面內(nèi)容展開了更加深入地研究。近年來，隨著國內(nèi)人口老齡化趨勢的加劇，椎間盤退變已成為影響國民身體健康的常見病癥[3]。了解椎間盤退變的發(fā)病機(jī)制，對臨床合理診斷、科學(xué)制定治療方案具有重要的意義。因此有必要研究椎間盤退變的遺傳學(xué)機(jī)制。

1 椎間盤退變的遺傳性

椎間盤退變患者臨床主要表現(xiàn)為腰背痛、脊柱節(jié)段不穩(wěn)、椎管狹窄、椎間盤突出、頸椎病等表現(xiàn)，主要由脊柱退行性疾病嚴(yán)重影響患者的正常生活[4]。既往研究多認(rèn)為椎間盤退變發(fā)生與過度身體負(fù)荷引發(fā)的損傷或衰老發(fā)展中的病理變化有關(guān)[5-6]。近年來在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展下，人們對椎間盤退變的認(rèn)知取得了新的進(jìn)展。遺傳因素在椎間盤退變的發(fā)生、進(jìn)展中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。如椎間盤退變存在家族性，則表明患者發(fā)病與遺傳因素關(guān)聯(lián)密切。有關(guān)研究顯示，遺傳因素對椎間盤退變有著明顯影響[7]。迄今為止，關(guān)于椎間盤退變的基因研究主要包括基質(zhì)金屬蛋白酶-3（matrix metalloproteinases-3，MMP-3）基因、聚集蛋白聚糖（aggrecan）基因、維生素D受體（vitaminDreceptor，VDR）基因、炎性因子基因等。遺傳基因?qū)ψ甸g盤退變的影響主要包括主效基因作用和等效基因作用兩種模式，其中前者指的是1-2個(gè)主效基因影響著椎間盤退變的發(fā)生和進(jìn)展，后者指的是若干基因較為平均地對椎間盤退變的發(fā)展、發(fā)生產(chǎn)生著影響。但目前醫(yī)學(xué)界就遺傳因素對椎間盤退變影響的作用機(jī)制仍存在爭議。

2 椎間盤退變的遺傳基因

2.1 MMP-3基因。MMP-3是細(xì)胞外基質(zhì)降解的一種關(guān)鍵酶，可降解多種膠原、蛋白多糖核心蛋白，與椎間盤退變發(fā)展緊密相關(guān)[8]。劉宗超等[9]研究后發(fā)現(xiàn)，根據(jù)磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）檢查結(jié)果將納入研究的患者分為正常組和退變組，其中椎間盤退變患者的退變髓核組織中，MMP-3表達(dá)顯著上升，而在治療中可通過抑制炎癥因子、MMP-3表達(dá)，促進(jìn)胞外基質(zhì)合成，緩解患者病情。Zhang JF等[10]對30例腰椎融合術(shù)后發(fā)生軟骨終板退化的患者研究后發(fā)現(xiàn)，通過MRI、蘇木精-伊紅（Hematoxylin-Eosin staining，HE）染色等方法完成MMP-3、炎癥因子等指標(biāo)的檢測，退化軟骨終板患者的病理變化程度更高，且患者M(jìn)MP-3水平明顯升高，提示MMP-3在椎間盤退變過程中可能發(fā)揮了一定作用。

2.2 aggrecan基因。aggrecan主要存在于機(jī)體髓核內(nèi)，是一種重要的椎間盤蛋白多糖。aggrecan以核心蛋白作為核心，由糖胺多糖鏈相互結(jié)合形成。其核心蛋白包括了G1、G2和G3折疊所形成的球狀區(qū)域。該種結(jié)構(gòu)可維持人體椎間盤中離子、水濃度穩(wěn)定，使椎間盤組織保持凝膠狀態(tài)，黏彈性適度，滿足了機(jī)體活動對椎間盤的力學(xué)要求。雷昌斌等[11]用大鼠展開動物實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，aggrecan會對大鼠髓核細(xì)胞活性產(chǎn)生影響，當(dāng)aggrecan濃度降低時(shí)，大鼠髓核細(xì)胞活性下降，繼而影響大鼠的脊柱功能。Russo F等[12]研究后發(fā)現(xiàn)，IDD是下腰痛的主要誘因，而aggrecan的降解可能導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生脊髓結(jié)構(gòu)、分子改變，提示aggrecan參與了椎間盤退變的發(fā)生。

2.3 VDR基因。VDR基因是被報(bào)道的影響椎間盤退變的首個(gè)相關(guān)基因，其基因多態(tài)性在骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥等多種疾病的進(jìn)展中發(fā)揮著相關(guān)作用。臨床中Taql等位基因tt表型人群的椎間盤退變程度最嚴(yán)重的，而TT表型較輕。王道靜等[13]研究后發(fā)現(xiàn)，VDR基因表達(dá)與人體骨密度、血清25-羥維生素D[25-（OH）]D水平關(guān)聯(lián)密切，而維生素D具有降低蛋白膠、改善細(xì)胞外基質(zhì)沉積、減輕胰島素抵抗、抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)等方面的積極效用。Biczo A等[14]研究后發(fā)現(xiàn)，VDR及其基因變異與椎間盤退變發(fā)展高度相關(guān)。

2.4 炎性因子基因。白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、IL-1等炎性因子可抑制椎間盤蛋白多糖合成，促進(jìn)其降解，參與了椎間盤炎性反應(yīng)過程，在椎間盤源性腰背痛的發(fā)展、發(fā)生中具有重要的作用[15]。臨床中IL-1α基因TT表型人群具有較高的椎間盤突出發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而IL-1α基因TT、IL-1RN基因CC、IL-1β基因TT表型同時(shí)存在人群的椎間盤突出風(fēng)險(xiǎn)顯著上升。馮堅(jiān)固等[16]以130例椎間盤源性腰痛患者為研究對象，通過探討IL-1、IL-6含量及其基因多態(tài)性與椎間盤源性腰痛患者椎間盤MRI信號值的關(guān)聯(lián)后發(fā)現(xiàn)，IL-1、IL-6在椎間盤退變過程中發(fā)揮著重要的作用，IL-1基因多態(tài)性對椎間盤退變發(fā)病過程有一定影響。Yang H等[17]研究后發(fā)現(xiàn)，炎癥因子與椎間盤退變相關(guān)，TNF-α-stimulated基因6蛋白（TSG-6）分泌的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bmsc）可通過抑制TLR2/NF-κB通路的激活，調(diào)節(jié)炎癥因子IL-6、TNF-α水平，減少IL-1β擴(kuò)散，減輕了炎性細(xì)胞因子對退化髓核組織的損傷，影響椎間退變進(jìn)展。

2.5 膠原基因。膠原作為椎間盤組織內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)主要成分，直接影響到椎間盤力學(xué)特性變化。Ⅰ、Ⅱ型膠原是細(xì)胞外基質(zhì)含有的主要成分，在椎間盤膠原總量中的占比超過了90%。Ⅸ型膠原無法單獨(dú)形成纖維，在Ⅱ型膠原纖維和蛋白多糖中間具有重要的橋接作用。劉志超等[18]經(jīng)動物實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)節(jié)MMP-3、膠原蛋白（Collagen，COII）、炎癥因子環(huán)氧化酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）等的表達(dá)水平，可降低兔椎間盤終板軟骨中β-catenin、Wnt4蛋白含量表達(dá)水平，延緩椎間盤軟骨細(xì)胞退變，影響椎間盤退變進(jìn)展。

3 結(jié)論

綜上所述，遺傳因素在椎間盤退變的發(fā)生、進(jìn)展中發(fā)揮著重要的作用，迄今為止醫(yī)學(xué)界對椎間盤退變的遺傳學(xué)研究主要集中在膠原、蛋白多糖分子等椎間盤細(xì)胞外基質(zhì)成分的改變方面，但在現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)中大多建立在動物學(xué)模型、生物學(xué)假設(shè)基礎(chǔ)上，多屬于推測結(jié)論。隨著基因分型技術(shù)的逐步應(yīng)用與推廣，多基因研究的連鎖分析和全基因掃描成為了未來了解染色體各區(qū)域?qū)ψ甸g盤退變影響的重要途徑，為臨床診療、防治椎間盤退變提供了全新思路。