腫瘤相關(guān)性膜性腎病發(fā)病機制的研究進展

沈超，包蓓艷通信作者)

(1.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江 寧波 315000；2.寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院，浙江 寧波 315100)

0 引言

膜性腎病(membranous nephropathy, MN)是指腎小球基底膜上皮細胞下免疫復(fù)合物沉積伴基底膜彌漫增厚為特征的疾病，其中發(fā)病原因不明者為特發(fā)性膜性腎病[1]，約占75%。大約25%的膜性腎病繼發(fā)于自身免疫性疾病、惡性腫瘤、乙型病毒性肝炎、藥物毒性等[2]，稱為繼發(fā)性膜性腎病(secondary membranous nephropathy, SMN)。近幾十年來，惡性腫瘤與膜性腎病的關(guān)系已經(jīng)得到了很好的確立，但目前依舊沒有一種通過臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、形態(tài)學(xué)特征來診斷腫瘤相關(guān)性膜性腎病的方法。

1 M-MN的患病率

1966年，Lee等[3]發(fā)現(xiàn)了腎病綜合征和惡性腫瘤之間存在一定的聯(lián)系，約11%的患者有潛在性癌癥，并且主要集中在MN患者中。Lefaucheur等[4]在2006年的一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)240例MN患者中，有24人在腎活檢時或1年后患有惡性腫瘤，癌癥的發(fā)病率為10%，最常見的部位是肺(8例)和前列腺(5例)。與普通人群相比，所有年齡組患者無論男女，癌癥的發(fā)病率高10倍左右。Napat等[5]在2014年的一項Meta分析顯示：785名膜性腎病患者中合并惡性腫瘤有67例，其中肺癌22例(26%)、消化道腫瘤14例(17%)、前列腺腫瘤13例(15%)、血液系統(tǒng)腫瘤12例(14%)、乳腺癌6例(7%)，平均年齡為(66±7)歲，男性占66%，在診斷MN之前發(fā)現(xiàn)癌癥的占20.6%。張義德等[6]在2008年報道了1例肺癌合并膜性腎病的患者，在腫瘤切除后1個月內(nèi)尿蛋白迅速下降并轉(zhuǎn)陰，隨訪4月尿蛋白持續(xù)陰性直至血漿白蛋白恢復(fù)正常。而另一例結(jié)腸癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移合并膜性腎病患者經(jīng)過化療后腎病無緩解。張鐸等[7]在2013年報道了3例胃腸道腫瘤相關(guān)膜性腎病，1例胃癌切除后腎病緩解，10月后胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時腎病也復(fù)發(fā)。1例結(jié)腸癌術(shù)后2周尿檢轉(zhuǎn)陰，腫瘤標志物下降。1例在診斷膜性腎病行免疫抑制治療后10個月時發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌，化療后24h尿蛋白較前下降。

2 發(fā)病機制

2.1 PLA2R、THSD7A

Beck等[8]在2009年發(fā)現(xiàn)磷脂酶A2受體(M-type phospholipase A2 receptor，PLA2R)是約70%原發(fā)性膜性腎病的靶抗原，血清PLA2R還可用于檢測疾病的活動、評估治療反應(yīng)和預(yù)后。Hoxha等[9]在2014年的一項前瞻性研究中表明，PLA2R自身抗體與蛋白尿的量有關(guān)。鑒于還有約30%的MN患者PLA2R呈陰性，Tomas等[10]在2014年利用Western blotting對154份PLA2R陰性的血清樣本進行篩選，從15份樣本中識別出一種250kDa的蛋白質(zhì)，質(zhì)譜鑒定為1型血小板反應(yīng)蛋白7A域(thrombospondin type-1 domain-containing 7A，THSD7A)。研究表明，PLA2R陰性患者中約10%檢測出THSD7A陽性。Haxthausen等[11]的一項研究顯示：76例PLA2R陽性MN和41例THSD7A陽性MN患者(包含23例癌癥患者)的IgG4抗體均為陽性，這表明M-MN與PLA2R/THSD7A相關(guān)性膜性腎病之間可能存在一條共同的通路。

PLA2R和THSD7A均被認為是IMN的靶抗原，繼發(fā)性膜性腎病中一般檢測不出PLA2R。有報道稱，約20%-30%合并癌癥的MN患者中可檢測到PLA2R和PLA2R血清抗體。Lionaki等[12]的一項研究，41例合并腎小球疾病的惡性腫瘤患者中，PLA2R的陰性率為93.3%。Zhang Dan等[13]的研究顯示：257例MN患者中12例合并惡性腫瘤，其中PLA2R陽性的有4例，THSD7A檢測均為陰性。MN合并腫瘤患者腎小球PLA2R和IgG4沉積及血清PLA2R抗體陽性率明顯低于不合并腫瘤患者。提示PLA2R陰性可能是更準確篩查MN患者潛在惡性腫瘤的有用線索。Hoxha等[14]報道了一例MN合并膽囊癌的患者，腎組織和腫瘤組織THSD7A均為陽性，予吉西他濱+順鉑方案化療后，血清THSD7A抗體迅速下降，隨訪7個月后，腎病獲得了緩解。由此受到啟發(fā)，Hoxha[15]的研究中發(fā)現(xiàn)，1276例MN患者中血清THSDTA抗體陽性40例，其中惡性腫瘤8例(20%)。這一數(shù)據(jù)超過PLA2R陽性患者的腫瘤發(fā)病率。Taguchi等[16]在2019年首次報道了1例77歲的男性患者，在直腸癌切除后被診斷為THSD7A相關(guān)性MN，腎組織和直腸癌組織中THSD7A染色均陽性，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)THSD7A染色顯示其也在在次級淋巴濾泡內(nèi)沉積，提示這兩種疾病相關(guān)。Zhang等[17]報道一例罕見的腫瘤合并膜性腎病，血清PLA2R抗體檢測陰性，排除繼發(fā)性因素后，CT發(fā)現(xiàn)一個7.6cm長的十二指腸神經(jīng)鞘瘤，病理研究表明，THSD7A在腎組織和神經(jīng)鞘瘤中均呈陽性表達。Zhang[18]的一項針對MN合并癌癥患者PLA2R和THSD7A的研究，給了我們新的啟發(fā)。36例MN合并膜性腎病患者分為PLA2R陽性14例(IgG4陽性13例，腎小球THSD7A陽性1例)和PLA2R陰性22例(IgG4陽性10例，腎小球THSD7A陽性2例)。有腫瘤標本的9例患者中，5例(56%)檢測出THSD7A陽性，并且首次報道了1例腎臟組織THSD7A和肺癌組織THSD7A雙陽性的患者，在腫瘤切除后腎病獲得了完全緩解。以上所闡述的研究均顯示了PLA2R和THSD7A與腫瘤相關(guān)性膜性腎病的發(fā)病機制存在著復(fù)雜的聯(lián)系。Hanset等[19]的一項回顧性多中心的隊列研究，其中PLA2R陽性的MN患者117例，THSD7A陽性MN患者6例，PLA2R和THSD7A雙陰性MN患者54例，合并腫瘤 的 分 別 為14例(12%)、3例(50%)、13例(24%)。THSD7A相關(guān)MN的癌癥風(fēng)險為PLA2R陽性MN的5倍，且治療后都獲得了不同程度的緩解。Wang等[20]在一項研究中得到了不同的結(jié)論，在44名MN合并腫瘤患者中有18例(41%)具有PLA2R抗體，僅只有1例(2%)具有抗THSD7A抗體。

2.2 NELL-1

Sethi等[21]在2020年發(fā)現(xiàn)了一種新的原發(fā)性膜性腎病的靶抗原神經(jīng)表皮生長因子樣蛋白-1(neural epidermal growth factor-like 1 protein，NELL-1)，他們通過激光顯微解剖腎小球，然后用質(zhì)譜鑒定PLA2R陰性的膜性腎病患者中的新抗原，發(fā)現(xiàn)了具有EGF樣重復(fù)序列的神經(jīng)組織編碼蛋白NELL-1的光譜計數(shù)較高，NELL-1和IgG沿腎小球基底膜聚集和共存，表明NELL-1可能是IMN的靶抗原，定義了一種新類型的原發(fā)性膜性腎病，在梅奧診所的126例PLA2R陰性患者中有29例NELL-1陽性(合并腫瘤0例)，來自法國驗證隊列的3例NELL-1陽性的患者在診斷MN后均發(fā)現(xiàn)了惡性腫瘤，比利時驗證隊列的2例NELL-1陽性患者中有1例在診斷MN8個月后發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤。此項研究未說明腫瘤組織中是否能發(fā)現(xiàn)NELL-1陽性，其與惡性腫瘤的關(guān)系有待進一步確定。Caza等[22]在5年的MN隨訪病例中，發(fā)現(xiàn)111例合并惡性腫瘤，其中35例為PLA2R陽性，4例THSD7A陽性，30例NELL-1陽性。因此，惡性腫瘤患者更有可能出現(xiàn)在PLA2R陽性的MN患者中。然而，與其他類型相比，惡性腫瘤的患病率在NELL-1陽性的患者中最高(30/91,33%)，其次為THSD7A陽性患者(4/37,10.8%)和PLA2R陽性患者(35/829,4.2%)。在30例NELL-1陽性的M-MN患者中，1例乳腺癌患者的乳腺切除標本和1例淋巴瘤患者切除的淋巴結(jié)標本中通過免疫組織化學(xué)染色可觀察到NELL-1陽性。

3 結(jié)語

腫瘤相關(guān)性膜性腎病的發(fā)病機制復(fù)雜，但可以肯定的是其與特發(fā)性膜性腎病的靶抗原存在著密切的聯(lián)系。根據(jù)前文所述及相關(guān)學(xué)者的研究[23]提出幾種可能：(1)目前已知的IMN的靶抗原就是腫瘤抗原的一種或者類似于腫瘤抗原，與抗體形成循環(huán)免疫復(fù)合物沉積于上皮下；(2)有一種未知的腫瘤抗原與針對其產(chǎn)生的抗體結(jié)合隨著血液循環(huán)沉積于上皮下；(3)存在一條未知的通路需腫瘤因子與靶抗原同時發(fā)揮作用。目前的不足：(1)缺少多中心大樣本的研究，由于隨訪時間跨度長，無法同時獲得腎組織標本和腫瘤標本以作對比；(2)無法區(qū)分MN合并腫瘤和腫瘤繼發(fā)性膜性腎病的患者，可能導(dǎo)致陽性率降低，影響實驗結(jié)果；(3)目前的檢測方法和技術(shù)存在不足。NELL-1、EXT1/EXT2[24]、Semaphorin 3B[25]等新抗原的發(fā)現(xiàn)，也為腫瘤相關(guān)性膜性腎病的發(fā)病機制研究提供了新思路。