小劑量普萘洛爾治療嬰兒肝血管瘤療效

黃正奎 陳 瑜 王立丹 郭嚴(yán)延 馬 琦

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院放射科 武漢 430016)

嬰兒肝血管瘤(infantile hepatichemangioma,IHH)，是嬰兒期常見(jiàn)的肝臟良性腫瘤。大部分IHH具有典型的自發(fā)消退的病程，其消退時(shí)間可能為數(shù)月至數(shù)年不等?；純阂话銦o(wú)特殊臨床癥狀，起病隱匿，容易被臨床所忽視，但在IHH進(jìn)行性增大過(guò)程中往往合并腫瘤破裂、凝血障礙、高輸出型心力衰竭、肝功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥從而危及患兒生命。目前普萘洛爾作為治療嬰幼兒血管瘤的一線藥物在臨床報(bào)道較多，但對(duì)IHH的療效報(bào)道較少，特別是對(duì)不同類(lèi)型的IHH療效差異以及用藥劑量方面存在較多爭(zhēng)議。為此，本研究總結(jié)了應(yīng)用小劑量1.0mg/kg普萘洛爾治療IHH的療效，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2013年5月～2018年5月我科共收治25例肝血管瘤患兒，年齡6d～8月，中位年齡2月；其中男12例，女13例。所有患兒均經(jīng)腹部彩色多普勒超聲及CT或MRI確診?；純簲M行口服普萘洛爾治療前，詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，包括是否早產(chǎn)、出生時(shí)體重、有無(wú)家族史、心血管系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等。入院后評(píng)估營(yíng)養(yǎng)狀況、生長(zhǎng)發(fā)育狀況、呼吸狀況。完善輔助檢查，包括血常規(guī)、肝腎功能、血糖、心臟彩超、心電圖。通過(guò)治療前檢查，排除心律失常、肝腎功能?chē)?yán)重?fù)p害、重度房室傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重先天性心臟病、氣管支氣管炎、哮喘等疾患。

1.2 治療方法

以上檢查結(jié)果經(jīng)評(píng)估無(wú)服藥禁忌后，首次服藥0.5mg/(kg·d)，晨起頓服。服藥1月后復(fù)查監(jiān)測(cè)肝功能、心電圖，如無(wú)不良反應(yīng)藥量增加至1mg/(kg·d)，最大服藥劑量10mg。每月于門(mén)診復(fù)查肝臟彩超，病情無(wú)進(jìn)展則維持藥量，常規(guī)服藥至患兒一歲半或血管瘤增殖期結(jié)束。復(fù)查肝臟CT，血管瘤明顯消退或瘤體強(qiáng)化減弱可逐漸減量至停藥，首次減量至0.5mg/(kg·d)，服藥2月，無(wú)不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)征象可停藥，囑患者定期隨訪。

1.3 用藥監(jiān)測(cè)

用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓、心率、呼吸、血糖等基本生命體征變化。新生兒(<1個(gè)月)不少于120次/min，嬰兒(1～12個(gè)月)不少于100次/min。服藥期間注意患兒有無(wú)低血糖、腹瀉、心率減慢、生長(zhǎng)發(fā)育緩慢等癥狀。每月復(fù)查肝臟彩超，3～6月復(fù)查腹部CT觀察瘤體變化。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考Achauer分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級(jí)瘤體縮小0～25%；Ⅱ級(jí)瘤體縮小>25%～50%；Ⅲ級(jí)瘤體縮小>50%～75%；Ⅳ級(jí)瘤體縮小>75%。停藥標(biāo)準(zhǔn)：血管瘤完全消退，或隨訪1年以上CT(MRI)顯示瘤體強(qiáng)化不明顯。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

患兒因黃疸就診2例，進(jìn)行性腹脹7例、呼吸道感染2例、右腎發(fā)育不良1例、患兒因產(chǎn)前檢查或生后體檢發(fā)現(xiàn)肝臟病變4例。體表多發(fā)性血管瘤8例，占所有病例的32% ，位于頭面部、軀干、四肢等部位，均為表淺型血管瘤，2處～12處不等，血管瘤部位<5處3例，>5處5例，1例患兒為大面積表淺型血管瘤。

肝局灶性血管瘤13例，最大直徑17mm～195mm，平均最大直徑(50±46)mm；多灶性血管瘤4例，病灶2～5枚，直徑2mm～11mm；彌漫性血管瘤8例，大小不一病灶在肝臟內(nèi)呈彌漫性分布，數(shù)量>5枚。有5～9例不同程度的肝功能異常：直接膽紅素DBIL升高9例，平均值為(14±11)μmol/L(參考值0～6.8μmol/L)；總膽紅素TBIL升高7例，平均(51±36)μmol/L(2～19μmol/L)；γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶γ-RT升高7例，平均(254±182)u/L(參考值0～50 u/L)；谷草轉(zhuǎn)氨酶AST升高6例，平均(66±27)u/L(參考值10～40u/L)；堿性磷酸酶ALP升高5例，平均(329±83)u/L(參考值42～220u/L)。心肌酶增高2例，肌酸激酶CK分別達(dá)到296u/L和3257u/L(參考值30～170u/L)。

25例肝血管瘤患兒服藥時(shí)間7～18月，平均服藥時(shí)間(13±1.8)月。瘤體縮小>75%(Ⅳ級(jí))17例，>50%～75%(Ⅲ級(jí))6例，>25%～50%(Ⅱ級(jí))2例，0～25%(Ⅰ級(jí))0例。

Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)均視為具有顯著療效，約為92%(23/25),其中局灶性病灶總有效率達(dá)100%(13/13)，多灶性病灶有效率為75%(3/4)，彌漫性病灶有效率為87.5%(7/8)。兩組間比較局灶性病灶與多灶性病灶差距具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其余兩組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪時(shí)間8～44月，平均隨訪時(shí)間(12±7.8)月，無(wú)復(fù)發(fā)病例，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)及并發(fā)癥。

3 討論

1996年國(guó)際脈管性疾病研究協(xié)會(huì)(ISSVA)將嬰幼兒血管瘤分為普通類(lèi)型血管瘤及復(fù)雜類(lèi)型血管瘤，后者指累及重要臟器如肝臟、脾臟的血管瘤，其中肝臟血管瘤最為常見(jiàn)，稱(chēng)為嬰兒肝血管瘤(infantile hepatic hemangioma,IHH)，為嬰兒常見(jiàn)的肝良性腫瘤[1]。根據(jù)瘤體在肝內(nèi)的分布將其分為三型：局灶性、多灶性、彌漫性[2]。由于部分IHH患兒臨床癥狀不典型，容易被家長(zhǎng)和臨床醫(yī)生所忽略，經(jīng)常在體檢中偶然發(fā)現(xiàn)，或在產(chǎn)前檢查中診斷。本組病例僅有28%(7/25)由于進(jìn)行性腹脹考慮腹部腫瘤就診，其余均為其他疾病就診或產(chǎn)檢發(fā)現(xiàn)肝臟異常。本組病例中伴有皮膚血管瘤的患兒占32%(8/25)，均為多發(fā)表淺血管瘤，這提示在體檢中發(fā)現(xiàn)有多處皮膚血管瘤時(shí)應(yīng)建議超聲檢查是否合并內(nèi)臟血管瘤。

Maria Gnarra等[3]認(rèn)為局灶性肝血管瘤因其在患兒生后有快速消退的生物學(xué)特點(diǎn)，故大部分不需要醫(yī)療干預(yù)，而多灶性和彌漫性血管瘤需要臨床干預(yù)。對(duì)于無(wú)癥狀及并發(fā)癥的IHH患兒所采取的觀察療法，國(guó)外指南建議[2]至少每2周進(jìn)行1次超聲檢查，在病情穩(wěn)定的基礎(chǔ)上增加2周的隨訪間隔直至患兒1歲后，且對(duì)于具有不斷增殖可能性的IHH隨訪時(shí)間需要3～9年一直監(jiān)測(cè)到瘤體完全消退才可以。一般較小局灶性和多灶性IHH無(wú)并發(fā)癥，但如果瘤體較大或彌漫性IHH通常合并嚴(yán)重并發(fā)癥[4]，如嚴(yán)重的充血性心力衰竭，暴發(fā)性肝衰竭，貧血，血小板減少(Kasabach-Merritt綜合征)，消耗性凝血障礙和腹腔出血，以及其他罕見(jiàn)癥狀如膽道梗阻伴黃疸、消化道梗阻等。國(guó)外學(xué)者報(bào)道[5]1995～2012年間的123例IHH死亡率為16%，其中彌漫性IHH的死亡率(60%)高于多灶性(40%)。而對(duì)于單發(fā)腫瘤直徑大于60mm也被認(rèn)為是具有致命風(fēng)險(xiǎn)的類(lèi)型，充血性心力衰竭為其死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腹腔間隔綜合征也是死亡的重要因素[6]。所以，雖然IHH有自然消退的可能性，但其在增殖期快速生長(zhǎng)過(guò)程中可能伴隨以上嚴(yán)重并發(fā)癥從而危及患兒生命。

普萘洛爾(propranolol)是非選擇性腎上腺β受體阻滯藥，能競(jìng)爭(zhēng)性拮抗神經(jīng)遞質(zhì)和兒茶酚胺對(duì)β受體的激動(dòng)作用。2008年Léauté-Labrèz等法國(guó)兒科醫(yī)生首次報(bào)道普萘洛爾對(duì)治療血管瘤具有顯著作用[7]。2015年一篇前瞻性的多中心隨機(jī)對(duì)照研究表明[8]普萘洛爾對(duì)治療血管瘤安全有效，且已經(jīng)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局及歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于治療嬰幼兒血管瘤 。國(guó)內(nèi)外陸續(xù)報(bào)道了普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的療效和安全性評(píng)價(jià)，但應(yīng)用于肝血管瘤報(bào)道較少[9～10]，缺乏前瞻性的研究。普萘洛爾在治療劑量方面尚未達(dá)成一致意見(jiàn)。2015年歐洲的專(zhuān)家共識(shí)推薦兒童血管瘤普萘洛爾用藥劑量為每日2～3mg/kg[8]。但有報(bào)道稱(chēng)[11]相較于美國(guó)人，國(guó)內(nèi)人群對(duì)普萘洛爾更加敏感，完全遵照?qǐng)?zhí)行歐美標(biāo)準(zhǔn)并不現(xiàn)實(shí)。為規(guī)范普萘洛爾在嬰幼兒血管瘤治療中的應(yīng)用，避免過(guò)度治療或治療不足，減少并發(fā)癥的發(fā)生，國(guó)內(nèi)學(xué)者也在研究適合中國(guó)患兒的血管瘤普萘洛爾用藥規(guī)范。有學(xué)者[12]對(duì)口服不同劑量普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤進(jìn)行了前瞻性對(duì)照研究，結(jié)果表明每日1mg/kg和2mg/kg劑量普萘洛爾治療效果均較好，不良反應(yīng)少。小劑量沒(méi)有降低有效率及治愈率，亦未增加復(fù)發(fā)率。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)多位從事嬰幼兒血管瘤診治的不同專(zhuān)業(yè)專(zhuān)家制定了普萘洛爾用藥規(guī)范[13]，推薦劑量為每日1.0～1.5mg/kg，每日最大劑量不超過(guò)2.0mg/kg。兒科藥物HemangeolTM 口服溶液(propranolol hydrochloride，鹽酸普萘洛爾)已于2013年9月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市銷(xiāo)售，成為首個(gè)也是唯一用于增殖期嬰幼兒血管瘤的治療藥物。但在國(guó)內(nèi)仍然應(yīng)用的是普萘洛爾片劑，在其說(shuō)明書(shū)中說(shuō)明兒童用藥劑量為每日0.5～1.0mg/kg，且明確說(shuō)明其血藥濃度高于成人。考慮到不明確的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)及超劑量、超說(shuō)明書(shū)用藥方面等問(wèn)題，小劑量口服普萘洛爾在獲得療效的同時(shí)，提高了用藥安全性，減少了并發(fā)癥的發(fā)生，且患者依從性較好。

口服普耐洛爾不良反應(yīng)發(fā)生率較低，且一般輕微。本組病例胃腸道反應(yīng)6例，患兒有腹瀉、便秘、嘔吐等癥狀，癥狀輕微，未予特殊處理，不良反應(yīng)1周左右消失。有報(bào)道稱(chēng)患兒可能出現(xiàn)睡眠習(xí)慣改變(興奮或嗜睡)、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、低血糖等癥狀[14]。普萘洛爾可抑制交感神經(jīng)活性，使心臟傳導(dǎo)功能受阻，但不會(huì)造成嚴(yán)重不良后果[15]，患兒住院服藥期間監(jiān)測(cè)24h動(dòng)態(tài)心電圖，更好地協(xié)助臨床在用藥期間及時(shí)行相關(guān)處理。停藥時(shí)應(yīng)逐漸減少服藥劑量至停藥，避免突然停藥對(duì)患兒產(chǎn)生不良影響，確保用藥安全性。

4 總結(jié)

IHH為兒童肝常見(jiàn)良性腫瘤，臨床治療方式選擇不一，應(yīng)對(duì)個(gè)體進(jìn)行充分的評(píng)估選擇合適的治療方案。小劑量口服普萘洛爾治療IHH療效確切，副作用小，給患兒帶來(lái)痛苦較小，也減輕了家長(zhǎng)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，可以作為首要治療方案選擇。國(guó)內(nèi)外對(duì)于IHH的治療缺乏大樣本及前瞻性研究分析，且尚無(wú)對(duì)IHH治療專(zhuān)家共識(shí)，希望本次的研究可以為臨床治療方案的選擇提供一定的幫助。