青春期異常子宮出血診斷的研究進展

翟彬鑫，葉婷，丁彩云，倪觀太

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院婦產(chǎn)科，安徽 蕪湖 241001）

異常子宮出血（AUB）定義是指血流超出正常體積、持續(xù)時間、規(guī)律性或頻率［1］，而不是僅僅表現(xiàn)為月經(jīng)量增多、月經(jīng)不規(guī)律，也有高達20%的患者可能有潛在的出血障礙，其影響3%～20%的育齡女性，青春期發(fā)病率較高［2］。2011年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）創(chuàng)立了非妊娠育齡女性AUB病因的PALM－COEIN分類體系。由于青春期下丘腦－垂體－卵巢 （hypothalamic－pituitaryovarian axis）軸發(fā)育尚未成熟，大多數(shù)患者為無排卵型子宮出血（AUB－O），有排卵的AUB的發(fā)病認為與子宮內(nèi)膜局部纖溶酶活性過高或前列腺素血管舒縮因子分泌比例失調(diào)有關(guān)［3］，少數(shù)因子宮及陰道器質(zhì)性病變引起。內(nèi)生殖器惡性病變也可導(dǎo)致青春期AUB，雖然在青春期患者群體中較為罕見，但早發(fā)現(xiàn)早治療對該群體患者預(yù)后及生活極為重要。月經(jīng)出血持續(xù)時間超過7 d、每周期失血量超過80 ml或其他表明有嚴重出血史（如貧血）的警告信號出現(xiàn)后，都要引起足夠的重視［2］。子宮內(nèi)膜若長期暴露在雌激素下，易引起癌變，因此，AUB可能是子宮內(nèi)膜癌未來的早期預(yù)后因素［4］。由于相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，對于頑固性出血且久治不愈的青春期AUB患者有了更多侵入性操作檢測的可能，進而提高了診斷的正確率，但應(yīng)注意的是，任何干預(yù)措施都應(yīng)推遲到初潮后，因為過早干預(yù)會影響青少年的自然生長模式，可能影響生殖道畸形或生殖內(nèi)分泌疾病的診斷［5］。

1 青春期AUB病因

在患有AUB的青少年中，無論患者有無提供性生活史，都必須可靠地排除妊娠、性創(chuàng)傷和感染，盆腔炎和異位妊娠都可以表現(xiàn)為AUB和腹痛，妊娠可通過血清β－HCG加以排除。

1.1 排卵功能障礙 排卵功能障礙在AUB青少年患者中普遍存在，可占其95%，臨床中導(dǎo)致排卵障礙的疾病有多囊卵巢綜合征（PCOS）、下丘腦及甲狀腺功能紊亂、激素代謝失調(diào)等，最重要的原因還是青春期患者幼稚的HPO軸，月經(jīng)初潮后HPO軸成熟所需的時間在2～7年不等［6］。PCOS在青少年中也是很常見，研究表明，多達59%的AUB青少年在縱向隨訪時符合PCOS的標準［2］；甲狀腺刺激激素水平及催乳素水平均可能導(dǎo)致AUB的發(fā)生。

1.2 結(jié)構(gòu)原因 結(jié)構(gòu)原因如息肉、子宮腺肌病、平滑肌瘤、惡性腫瘤在青少年中很少見，僅占該人群AUB的1.3%，盡管小于20歲的女性子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率較低，但對于那些藥物治療失敗且有遺傳條件、病態(tài)肥胖和無排卵周期延長等危險因素的患者，子宮內(nèi)膜癌的評估是有必要的，Rosen等［7］在69例患者的對照試驗研究中，25歲及25歲以下的婦女子宮內(nèi)膜取樣結(jié)果：子宮內(nèi)膜樣上皮內(nèi)瘤樣病變或癌患者的BMI大于30 kg／m2在統(tǒng)計學(xué)上更為常見。

1.3 血液系統(tǒng)疾病 高達20%的月經(jīng)大出血青少年隨后被發(fā)現(xiàn)有出血障礙。血管性假性血友病、血小板功能缺陷、血小板減少和凝血因子缺乏是青春期女孩中最常見的出血性疾病［8］，且潛在遺傳性或獲得性血液疾病的某些方面加劇了這個年齡段的激素失衡，從而增加了發(fā)病率［9］。

1.4 醫(yī)源性原因 醫(yī)源性造成AUB的原因包括抗凝藥物、激素類避孕藥或任何其他已知的干擾排卵的藥物，如抗精神病藥物。

2 超聲及陰道鏡在青春期AUB中的應(yīng)用及進展

2.1 B超在青春期AUB中的應(yīng)用進展 女性盆腔器官疾病的影像診斷是必不可少的，超聲是評價小兒女性骨盆的首選影像學(xué)檢查方法，同CT與MRI相比，不需要對較年幼的兒童使用鎮(zhèn)靜劑，也不需要電離輻射［10］，PCOS及生殖器發(fā)育的異常大多都可通過B超確診。對于初次治療無效的女孩，經(jīng)腹B超不但可以初步觀察患者盆腔有無明顯的結(jié)構(gòu)性病變，還能檢測子宮內(nèi)膜厚度，為后續(xù)治療提供依據(jù)及方向。Bumbuliene等［11］通過對155名年齡在初潮至18歲無性生活女性進行的對比試驗發(fā)現(xiàn)：患有AUB的女孩的子宮體積明顯大于健康女孩，而這一發(fā)現(xiàn)與子宮內(nèi)膜厚度無關(guān)，

換言之，無論子宮內(nèi)膜厚度如何，患有AUB的青少年的子宮體積明顯更大。此外，AUB患者的子宮體積甚至大于育齡健康未產(chǎn)婦。子宮大小基本上由血液中的雌激素濃度決定，因此在女性的一生中會不斷發(fā)生變化。新生兒子宮，仍然暴露在母體雌激素的刺激下，經(jīng)測量比青春期前女孩的子宮大得多。有證據(jù)表明，在早熟的情況下，子宮發(fā)育明顯較同齡人加快，可能是由于早期接觸了雌激素［12］，且最近的研究顯示在患有功能性下丘腦閉經(jīng)并伴有低雌激素血癥的青少年中，子宮和卵巢的大小比月經(jīng)周期正常的女孩?。?3］，進一步驗證了上述觀點。Pecchioli等［14］認為當癥狀學(xué)提示存在解剖病理（即繼發(fā)性痛經(jīng)、經(jīng)間出血）或患者對初始治療無反應(yīng)時，影像學(xué)可指導(dǎo)未來的護理。目前我國對青春期患者的檢查主要采取B超，因其有廉價且便捷的獨特優(yōu)勢，能有效地對器質(zhì)性AUB做出診斷，可以為臨床的治療提供相對可靠的依據(jù)，但準確度不如病理診斷，不能完全代替病理診斷［15］。

2.2 陰道鏡及宮腔鏡在青春期AUB中的應(yīng)用 宮腔鏡一般適用于有性生活的女性，但因其可直接觀察宮腔出血病灶及活檢，可有效避免診刮的盲目性及由其造成的漏診和誤診，對子宮內(nèi)膜癌及其他器質(zhì)性病變的早期診斷，特別是早期病變的發(fā)現(xiàn)具有較高的價值，因此在必要情況下可應(yīng)用于青春期患者。Kumura等［16］的研究中，一名12歲AUB的青春期女性，B超提示黏膜下纖維瘤脫垂，婦檢時發(fā)現(xiàn)一塊從處女膜突出的腫塊，然后接受了一個小窺鏡檢查，直視下看到一直徑約3.5 cm×2 cm大小的惡臭腫塊，宮腔鏡探查發(fā)現(xiàn)子宮下段有纖維瘤樣結(jié)構(gòu)，后活檢病理為壞死性纖維瘤。盡管壞死性纖維瘤在青少年人群中不太常見，作為AUB的原因，其可以像成人一樣通過微創(chuàng)手術(shù)來治療，效果非常好。目前，隨著宮腔鏡設(shè)備的普及和設(shè)備的微創(chuàng)化，使得檢查時間縮短，損傷小，恢復(fù)快，不再需要進入手術(shù)室，宮腔鏡在門診部逐漸被接受，輔助設(shè)備的改進和技術(shù)的創(chuàng)新使得小尺寸手術(shù)系統(tǒng)得以開發(fā)。Cooper等［17］提出在英國逐漸展開的“動態(tài)宮腔鏡”使婦女可以在醫(yī)院預(yù)約期間得到有效的診斷和治療，并且隨著光學(xué)技術(shù)的改進和內(nèi)窺鏡的微型化使得在直視下對子宮腔進行測量，無需擴張宮頸。郭秋霞等［18］對80例AUB患者進行分析，在診斷子宮內(nèi)膜息肉及較小的黏膜下肌瘤時，采用陰道超聲聯(lián)合宮腔鏡檢查，病理檢查符合率高于僅采取陰道超聲檢查，有性生活的青春期患者通過藥物治療無效后可考慮宮腔鏡下活檢，明確病因。而Jin等［19］提出了用無接觸宮腔鏡（陰道鏡）診斷及治療青春期AUB，用4.5～6.5 mm宮腔鏡在不破壞患者處女膜的情況下進入患者宮腔，取樣并活檢。所選取的204例患者接受宮腔鏡檢查并接受活檢，有3例為復(fù)雜性增生，其中有1例患者3年前便開始有AUB，通過無接觸宮腔鏡取樣活檢為子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變，立即給予曼月樂環(huán)治療，2年后復(fù)查子宮內(nèi)膜活檢正常，有效避免了病變的進一步進展，因而宮腔鏡不應(yīng)該視為青春期患者的“禁忌”，更應(yīng)該作為一種必要的檢查方法。同樣，Melcer等［20］也展示了1例罕見的苗勒管陰道囊腫導(dǎo)致的AUB，通過硬性小直徑宮腔鏡做出了診斷與治療。

無接觸陰道鏡及宮腔鏡的應(yīng)用給無性生活的青春期患者提供了更直接、更有效的檢查，且不會破壞患者處女膜，不會對患者以后的生活造成心理壓力，對于懷疑有惡變的青春期患者，應(yīng)該作為推薦的檢查及治療方法。

3 其他方法在青春期AUB中的應(yīng)用及進展

3.1 宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）在青春期AUB中的應(yīng)用

IUD大多應(yīng)用于圍絕經(jīng)期及無生育要求的育齡期婦女，其降低出血率效果等同于子宮內(nèi)膜切除術(shù)［21］，但近期文獻中多次提及其在青春期患者中的應(yīng)用，從長期來看，這種治療方案減少出血及防止子宮內(nèi)膜惡變的成功率很高。含52 mg左旋諾孕酮的IUD閉經(jīng)率較高，其療效持續(xù)5年左右［5］。一些研究表明，在發(fā)育障礙青少年中使用孕酮釋放IUD的閉經(jīng)率高達70%，且出血或疼痛、排液率和取出率較低［22］。目前在國內(nèi)該種治療方式的相關(guān)報道較少，因其可導(dǎo)致青春期患者出現(xiàn)閉經(jīng)現(xiàn)象，在國內(nèi)患者的接受程度普遍不高。但其可應(yīng)用于月經(jīng)量過多且保守治療無效的青春期AUB患者，可暫緩解其癥狀，避免貧血的發(fā)生。

3.2 其他技術(shù)在AUB上的應(yīng)用及進展 對于有性生活的青春期AUB患者來說，經(jīng)陰道超聲（TVS）一般作為首選，可觀察子宮內(nèi)膜厚度，但是對于有子宮內(nèi)膜息肉的患者，TVS就有其天然的劣勢，Kamel等［23］描述了陰道超聲子宮造影（SHG）技術(shù)，其指出：TVS有助于評估AUB的情況，但往往會錯過子宮內(nèi)膜息肉的診斷，特別是當宮頸或角部的位置。而且，在大多數(shù)情況下，它不能區(qū)分子宮內(nèi)膜增厚和息肉。SHG是一種簡便、安全、準確、經(jīng)濟的檢測子宮內(nèi)膜異常的方法，且SHG具有更高的敏感性、特異性、陽陰性預(yù)測值和診斷準確率，與單純TVS相比，SHG的另一個價值在于準確識別息肉數(shù)目和子宮內(nèi)膜腔的確切位置。

Ilavarasi等［24］提出了一種快速、安全、廉價的子宮內(nèi)膜活檢技術(shù)，即使用一種柔性聚丙烯裝置，通過抽吸結(jié)構(gòu)工作，可以插入宮頸管而不擴張。將其活檢結(jié)果與子宮切除標本的組織病理學(xué)診斷相比較，其對子宮內(nèi)膜良性病變及癌的診斷有較高的準確率，雖然敏感性較低，但具有較高的特異性、陽性率，在排除子宮內(nèi)膜增生和診斷癌癥方面具有較高的療效，且相對于診斷性刮宮，對患者的創(chuàng)傷更小，并且隨著相關(guān)微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展可應(yīng)用于無性生活的青春期患者中。

一般CT成像不應(yīng)用于AUB的治療，但Pennesi等［25］提供了一個相對罕見的病例：一名13歲無性生活的青春期女孩，長期反復(fù)出現(xiàn)陰道大量出血，門診超聲檢查發(fā)現(xiàn)右側(cè)附件包塊復(fù)雜，予以口服復(fù)方口服避孕藥后未見明顯好轉(zhuǎn)。當其選擇植入IUD治療時，發(fā)現(xiàn)一個塑料異物嵌入陰道后穹窿。行CT檢查顯示右側(cè)附件復(fù)雜腫塊及陰道異物，患者承認曾將異物放入陰道。后術(shù)中取出一洗發(fā)水瓶泵，長約10 cm。因此，對于年齡較小，認知尚不足的青少年，患者主訴不能使我們放松警惕，B超無法明確的復(fù)雜病變可通過CT進一步確診，決定最終方案是保守治療還是手術(shù)治療。Saleh等［26］提出多排螺旋CT虛擬宮腔鏡檢查AUB，特別是黏膜下肌瘤的診斷有很好的效果，但因有輻射，且對子宮內(nèi)膜厚度敏感度較弱，很少應(yīng)用于青春期患者。

4 小結(jié)與展望

AUB在青春期患者中發(fā)病率較高，會不同程度影響患者的生活質(zhì)量，但由于青春期患者群體的特殊性，往往采取的都是保守治療，從而不可避免地漏診了一些器質(zhì)性病變甚至惡性疾病，影響患者預(yù)后。近年來逐漸發(fā)展起來的“無損傷”陰道鏡及宮腔鏡增加了患者診斷及治療的方式，避免了以往陰道鏡需鉗夾宮頸所帶來的創(chuàng)傷，它既可迅速止血及行活檢，又滿足了患者及家屬的不損傷處女膜、減輕疼痛的要求。而與之相關(guān)的治療方式如IUD的植入則大大增加了患者的選擇，可在最優(yōu)的選擇下獲得最好的治療。目前對青春期AUB國際上尚無統(tǒng)一治療準則，往往通過經(jīng)驗性治療，但通過本篇所提供的各種國內(nèi)外最新技術(shù)及診斷方式，為將來青春期AUB患者的診斷和治療提供可新的選擇與方向，尤其是反復(fù)藥物治療無效的患者。相信隨著未來相關(guān)科技的發(fā)展，對于青春期AUB的診斷可以做到更直接、更準確、更便捷。