中藥制劑生產(chǎn)工藝存在的問題與對策探討

黃煥然

（廣州白云山醫(yī)藥集團股份有限公司白云山制藥總廠 生產(chǎn)技術部，廣東 廣州 510000）

0 引言

中藥制劑是在國家藥局研究和審批等系列的過程及流程后，經(jīng)許可才能進入藥劑的生產(chǎn)和上市。其工藝研究能夠為藥劑后期的穩(wěn)定性質量提供基礎，由此可見中藥制劑工藝在中藥制劑臨床前研究中占據(jù)重要的地位，關于工藝研究的科學性和系統(tǒng)性關系到中藥制劑研發(fā)的均一性、安全性和穩(wěn)定性，更是藥品質量保障的重要環(huán)節(jié)。根據(jù)當前中藥制劑的研究現(xiàn)狀分析，現(xiàn)有的中藥制劑存在較多的問題，這對實現(xiàn)中藥制劑的國際化發(fā)展帶來一定的影響[1]。本文主要就其存在的問題進行分析，以此提出針對性的建議。

1 實施中藥制劑工藝的目的和意義

1.1 中藥制劑工藝相關概念。制藥廠在確認中藥制劑工藝研究課題后，進行工藝研究時需要展開對藥物的綜合分析、處方的設計、劑型的確定等做好工藝研究的準備工作，針對中藥制劑的性質來確定工藝的流程，確保工藝的科學化和可行性。通常相關中藥制劑工藝的流程為對藥材或者中藥飲片等原藥材實施粉碎、過篩、提取、過濾、蒸發(fā)和濃縮等操作，制成滿足要求的制劑類型。如液體制備需要進行配液、灌封；固體制劑需要干燥、粉碎和過篩、混合等工序。

1.2 變更中藥制劑工藝的特點、目的和意義。中藥制劑生產(chǎn)工藝變更是對獲準上市中藥制劑和生產(chǎn)工藝兩方面的變更，如生產(chǎn)工藝路線、方法、參數(shù)等，以上變更會影響到藥品的質量、安全性和有效性。在當前隨著相關中藥制劑的研究深入和工藝的完善化，需要對生產(chǎn)規(guī)模、生產(chǎn)成本、生產(chǎn)工藝的自動化及智能化、生產(chǎn)過程中的環(huán)境保護等方面實施變更，以此建立全面的質量控制體系，提升了中藥制劑工藝的可控性、可行性和合理性。對于中藥制劑而言，因成分復雜且有效成分作用靶點不明確等，導致中藥制劑的質量受多方面的影響，為此制劑工藝的變更意義重大，這一過程能夠提升中藥制劑的產(chǎn)品質量和穩(wěn)定性，可以說是一個不斷完善質量的過程[2]。

2 中藥制劑生產(chǎn)工藝存在的問題概述

2.1 中藥制劑工藝用藥和實際生產(chǎn)之間存在差異。藥物在實際使用中關系到人體健康的方面主要是質量問題和安全問題，市面上經(jīng)過申報的制藥廠家和企業(yè)均由具有權威性和嚴謹性的機構審核相關的工藝流程，以此確保藥材的安全性和質量，為此在工藝研究階段會選擇使用高于藥典質量的實驗藥材為基礎，確保生產(chǎn)樣本的合格。但采購制藥藥材時會受到市場供給限制、經(jīng)濟限制等因素影響，對浸膏收率及成分的有效含量造成一定的影響，導致產(chǎn)品與預期的設計可能存在出入，由此帶來產(chǎn)量質量方面的差異性。

2.2 原藥材的前期處理相關研究不足。中藥制劑進入后期的工藝處理階段能否順利進行和藥物的整體性質量方面如何維持，主要依賴于前期對于原藥材的處理工作是否到位，制劑處方中藥量是根據(jù)對凈藥材或者粉碎處理后的粉末重量為測量依據(jù)，藥材的提取效率受前期處理的細度和粒度影響，飲片粒度越小，藥材的提取效率越高，同時需要對有效成分的提取量和粉碎程度提高重視，量過大時會導致篩孔發(fā)生堵塞，粉碎程度過高則會使得浸出液含有雜質，由此影響到制品的質量。但是當前部分工藝人員未建立對原藥材的前期處理重視，缺乏對此階段工藝的深入研究，僅僅是粗略的介紹，并未對具體的流程進行還原和規(guī)劃。如可能在藥材粉碎中為提高制品過濾效率，將藥材粉碎中的有效細粉丟棄，進而影響了制劑的整體效果[3]。

2.3 輔料選用存在不合理。新型輔料的不斷研制為制劑在研發(fā)新品中提供了較好地基礎，但是大部分的廠家在中藥制劑工藝研究中，過于關注主藥，忽視了輔料的意義。選擇輔料時過度的隨意性選擇忽視了輔料對于藥物的理化性質、形態(tài)特征、溶出度、粒度等影響。

2.4 中試研究缺乏規(guī)范性。項目確定的前提為實驗室試驗，工藝流程則是為實驗室試驗-小試-中試的過程，經(jīng)過中試達到標準后即可開始中藥制劑的批量生產(chǎn)。部分制藥企業(yè)在實際過程中忽視了中試操作的嚴謹性，過于關注企業(yè)資本和生產(chǎn)速度方面，僅將小試作為中試的規(guī)范性操作。同時實驗室研究缺乏專業(yè)性的設備和儀器，不能滿足大規(guī)模的預期生產(chǎn)量試驗，不利于生產(chǎn)工藝的正常開展。

2.5 工藝相關研究不夠完善。部分新藥的注射申報信息不完善，整體資料缺乏工藝參數(shù)，生產(chǎn)設備性能及工藝技術缺乏，在進入評定審核中不利于工作人員開展工作，使得藥品質量精準性降低[4]。

3 中藥制劑生產(chǎn)工藝的優(yōu)化措施

3.1 優(yōu)化和完善中藥制劑工藝的各工序。

第一，對于揮發(fā)油類和芳香水類藥物，受提取罐空間不足的影響，可應用“多級煎煮提取法”，降藥材分為多等份，每份第一次提取液過濾后濃縮，第二次提取液用于下一份的第一次提取，以此類推至最后合并提取濃縮。該方法可提高效率、實現(xiàn)了藥材的有效利用，在降低成本的同時，確保了中藥制劑的質量。

第二，可溶性或者不溶性雜質可使用添加沉淀劑或者采用過濾法處理，傳統(tǒng)的分離純化工藝應用有不足時，可考慮其他的分離精制方法，如超濾法、大孔樹脂吸附法、高速離心法等，能夠避免藥物有效成分破壞，確保了藥品質量，在縮短工藝流程的同時耗能較少，實現(xiàn)了對藥液中膠質、細菌和大分子物質的去除[5]。

第三，在濃縮工序中，使用雙效濃縮器，借助蒸汽循環(huán)利用的原理，使得一效蒸汽二次利用，在一效蒸汽和二效藥液中的熱交換后，減少蒸汽熱能和冷卻水的消化，達到節(jié)能的目的。適用于更高比重稠膏便于和要分混合的中藥制劑生產(chǎn)中，提高了濃縮速度及效率。

第四，根據(jù)藥物的特性和加工條件、臨床需求選擇合適的粉碎工序，常用的有濕法粉碎和干法粉碎。為提升藥物的微細化和藥物的溶度釋放，當前超細粉碎化技術得到了應用，通過借助超聲分數(shù)和超低溫粉碎技術，適用于低熔點和熱敏性藥物材料，不僅可有效的保留藥物成分，也滿足無菌粉末的提取要求。

3.2 強化生產(chǎn)工藝質量監(jiān)控。隨著信息化的發(fā)展，中藥制劑市場中可發(fā)現(xiàn)較多的問題，如檢測指標不明確、生產(chǎn)指標無詳細規(guī)定，毒性成分未有相關指標規(guī)定，重金屬成分含量無明確的的指標限制等，為此應加強中藥制劑生產(chǎn)工藝的質量監(jiān)控，盡快對一些毒性成分和重金屬成分做出明確的指標規(guī)定，針對特殊藥物應出臺相關指標，確保中藥制劑生產(chǎn)合規(guī)，質量標準符合人體安全標準[6]。

3.3 加強用藥輔料的質量控制。鼓勵提高藥用藥物輔料、注射用藥藥用輔料的質量標準，加強藥用輔料檢驗用標準物質的研究，建立藥用輔料質量控制管理體系，進一步明確藥用輔料的應用范圍和安全性劑量，建立輔料應用的規(guī)范和質量標準。加強對新輔料和已有注射用藥輔料的臨床前安全性評價。

3.4 深入中藥物質基礎成分。中藥制劑多以復發(fā)為主，組成復方的每一味藥材中含有較多的化學成分，而中藥的效果是多層次多靶點的綜合作用，由此不良反應的復雜性特點顯著?，F(xiàn)代科技水平的提升，相關儀器和技術的成熟化，尤其在多學科交叉和分析技術的聯(lián)合使用中，為深入中藥物質基礎成分的研究提供了物質條件，只有熟悉和掌握中藥的化學成分，研究清楚雜質、有效成分和毒性成分，才能確定引起不良反應的成分，從而在制劑工藝中采取減低或者規(guī)避不良反應的成分的措施進行該問題解決，提升用藥的安全性[7]。

綜合上述，中醫(yī)不僅是我國傳統(tǒng)文化的重要組成，在臨床醫(yī)學救治中也占據(jù)及其關鍵的地位，為維持人們的生命健康提供了重大的幫助。中藥制劑的質量關系到中醫(yī)的持續(xù)性發(fā)展。為此中藥制劑生產(chǎn)工藝應得到重視，通過有效的提升工藝水平，切實的提高中藥制劑的質量，積極引入新型技術，確保制劑的安全性和穩(wěn)定性，優(yōu)化整體工藝流程，繼而實現(xiàn)中藥制劑質量的提升和可持續(xù)性發(fā)展。