喹硫平用于失眠治療的研究進(jìn)展

陳慧，郭曉靜，龐琦

（1.濟(jì)南市優(yōu)撫醫(yī)院 藥房，山東 濟(jì)南 250117；2.濟(jì)南市優(yōu)撫醫(yī)院 護(hù)理部，山東 濟(jì)南 250117；3. 濟(jì)南市優(yōu)撫醫(yī)院 醫(yī)務(wù)科，山東 濟(jì)南 250117）

0 引言

喹硫平為第二代抗精神病藥物，被批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥和雙相情感障礙，并作為抑郁癥的輔助治療藥物。嗜睡是喹硫平用于這些適應(yīng)證一種非常常見(jiàn)的副作用[1]。近年來(lái)，有臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)喹硫平可能對(duì)失眠癥有效[2]，國(guó)內(nèi)外也常有小劑量喹硫平用于失眠治療的對(duì)照研究及文獻(xiàn)報(bào)道，喹硫平對(duì)多種神經(jīng)遞質(zhì)有作用，能夠阻斷多巴胺D2、5-HT、α1、H1受體，特別是能夠拮抗5-HT2A受體，使慢波睡眠增加，改善對(duì)覺(jué)醒的修復(fù)[3]。然而，也有研究表明喹硫平的受體結(jié)合特性很復(fù)雜，似乎不太可能解釋其對(duì)觀察到的睡眠參數(shù)的影響[4]；因此本文作者翻閱了國(guó)內(nèi)外大量的文獻(xiàn)，綜述了這些報(bào)道的研究成果，并進(jìn)行分類總結(jié)，以期為醫(yī)生用藥提供參考依據(jù)。

1 喹硫平對(duì)睡眠質(zhì)量的影響

1.1 喹硫平對(duì)原發(fā)性失眠的作用。原發(fā)性失眠（PI）是排除身心疾病和藥物性相關(guān)因素影響的睡眠障礙，主要表現(xiàn)為入睡困難、睡眠維持困難或早醒。第2代鎮(zhèn)靜催眠藥是目前廣泛應(yīng)用的失眠治療藥物，代表藥物主要有艾司唑侖、阿普唑侖等。梁玉霞[5]等的隨機(jī)觀察研究顯示小劑量喹硫平對(duì)于失眠癥的治療效果顯著，與阿普唑侖相當(dāng)，且二者不良反應(yīng)均較輕；胡芳珍[6]等對(duì)150例應(yīng)用催眠藥療效不佳的患者進(jìn)行小劑量喹硫平替換治療得出結(jié)論，喹硫平治療頑固性失眠具有一定的療效；張應(yīng)中[7]等將68例老年失眠癥患者隨機(jī)分組觀察得出結(jié)論，小劑量喹硫平治療老年失眠癥的療效與安全性與相關(guān)指南推薦的唑吡坦相當(dāng)；Philippa L Rock[8]等對(duì)照觀察了喹硫平七天給藥對(duì)健康志愿者睡眠、晝夜節(jié)律和情緒的影響，活動(dòng)描記術(shù)顯示喹硫平治療可延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，提高睡眠效率，延遲終醒時(shí)間，并有減少日內(nèi)變化的趨勢(shì)。以上試驗(yàn)結(jié)果雖然均支持喹硫平對(duì)于原發(fā)性失眠的治療作用以及對(duì)健康人睡眠質(zhì)量有有益的影響，但是喹硫平治療原發(fā)性失眠尚不屬于說(shuō)明書中批準(zhǔn)的適應(yīng)證，醫(yī)生用藥尚且需要謹(jǐn)慎。

1.2 喹硫平對(duì)抑郁癥患者睡眠質(zhì)量的影響。抑郁癥常常伴隨睡眠質(zhì)量的大幅度下降，而好的睡眠有助于抑郁癥的治療并降低復(fù)發(fā)的可能性，然而睡眠障礙往往是抑郁癥需要治療的癥狀中最難治療的，有些治療方案甚至可能會(huì)使患者的睡眠質(zhì)量下降，例如SSRI的使用與睡眠質(zhì)量降低有關(guān)，而且其影響與年齡無(wú)關(guān)。因此，Julie C.Locklear[9]等使用了一系列不同的評(píng)估方法觀察富馬酸喹硫平片對(duì)老年重度抑郁癥患者每日一次的緩釋服用的效果，結(jié)果顯示患者睡眠質(zhì)量和睡眠障礙均得到的改善。

Trivedi MH[10]等就每日一次延胡索酸喹硫平緩釋片單藥治療對(duì)抑郁癥睡眠質(zhì)量的影響進(jìn)行了評(píng)估，匯集了來(lái)自四項(xiàng)6周或8周安慰劑對(duì)照喹硫平XR（50～300 mg/d）單藥治療研究的數(shù)據(jù)，并進(jìn)行分析，得出結(jié)論喹硫平XR（50～300 mg/d）單藥治療與安慰劑相比改善了抑郁癥患者睡眠障礙癥狀，基線睡眠障礙水平高或低的患者包括均包括在其中。類似喹硫平對(duì)抑郁癥患者睡眠質(zhì)量影響且得出積極結(jié)果的對(duì)照觀察試驗(yàn)還有很多,此處不再一一列舉。

然而也有一些研究結(jié)果并不明顯支持喹硫平的作用，Doron Todder[11]等將27例重性抑郁發(fā)作患者與27名健康志愿者做對(duì)照，納入為期4周的隨訪研究，所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁治療加喹硫平，結(jié)果除了第一周內(nèi)，目標(biāo)在剩余時(shí)間的睡眠參數(shù)并沒(méi)有進(jìn)一步的重大變化，而且盡管部分患者臨床癥狀有所緩解，客觀睡眠參數(shù)與對(duì)照組相比仍有顯著差異。因此對(duì)于喹硫平對(duì)抑郁癥患者睡眠質(zhì)量的影響尚需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。

1.3 喹硫平對(duì)精神分裂癥患者睡眠質(zhì)量的影響。精神分裂癥患者普遍存在的睡眠障礙可能是精神分裂癥患者固有的內(nèi)在特征，也可能是對(duì)疾病的一種反應(yīng)，抗精神病藥物的殘余效應(yīng)會(huì)加重或減輕睡眠障礙[12]。在治療中根據(jù)患者的睡眠情況，選擇合適的藥物可以改善患者的睡眠質(zhì)量。鄧泓[13]等評(píng)價(jià)了喹硫平單藥治療精神分裂癥睡眠障礙臨床療效與安全性，治療56 d后，全部患者的疾病恢復(fù)情況明顯改善，且睡眠質(zhì)量有所提升。PSQI評(píng)分與治療前比較均有所降低。作者認(rèn)為，喹硫平單藥治療精神分裂癥患者睡眠障礙臨床療效佳，治療安全可靠。郝健[14]通過(guò)比較分析發(fā)現(xiàn)，相較于阿立哌唑，喹硫平對(duì)于精神分裂癥患者的臨床治療效果略佳，不是較為明顯，但是可以顯著改善患者的睡眠質(zhì)量；墨亞芳[15]比較分析了利培酮與喹硫平對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者主客觀睡眠的改善效果，利培酮增加REMT和REML的作用優(yōu)于喹硫平，增加慢波睡眠時(shí)間的作用弱于喹硫平；喹硫平對(duì)患者主觀睡眠感受的改善效果優(yōu)于利培酮。

1.4 喹硫平對(duì)阿爾茲海默病患者睡眠質(zhì)量的影響。阿爾茨海默病是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，睡眠障礙是其常見(jiàn)癥狀，部分患者除睡眠節(jié)律、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂外，還同時(shí)存在睡眠呼吸障礙，且與癡呆的嚴(yán)重程度平行[16]，抗精神病藥常用作治療部分患者疾病過(guò)程中出現(xiàn)的幻覺(jué)、妄想、激越等精神行為癥狀，有報(bào)道研究奧氮平、喹硫平是常用的治療阿爾茨海默病的抗精神病藥物，然而奧氮平可誘發(fā)或加重AD患者睡眠狀態(tài)時(shí)的低氧血癥，喹硫平卻對(duì)各項(xiàng)睡眠呼吸功能影響甚微[16-17]，故臨床更推薦使用喹硫平。Christian R. Dolder[18]等對(duì)2007年1月至2009年12月接收的喹硫平治療的癡呆癥患者進(jìn)行回顧性研究，101例病例中，有超過(guò)80%被診斷為阿爾茲海默病，有43例病例接受喹硫平治療疾病伴隨的睡眠障礙。這些病例只在睡覺(jué)時(shí)服用服用一次喹硫平，或者多次服用但只是在睡覺(jué)時(shí)服用每日劑量的75%。結(jié)果作者認(rèn)為喹硫平可能像其他抗組胺鎮(zhèn)靜催眠藥一樣，可以快速促進(jìn)睡眠，但是即使是相對(duì)較低劑量的喹硫平用于失眠癥似乎也能夠誘導(dǎo)代謝及錐體外系副作用，且長(zhǎng)期使用發(fā)生副作用的風(fēng)險(xiǎn)更高。因此需要通過(guò)進(jìn)一步的調(diào)查來(lái)闡明喹硫平等抗精神病藥物對(duì)阿爾茲海默病睡眠障礙的治療作用。

2 喹硫平對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)影響

臨床醫(yī)生經(jīng)常推薦使用喹硫平治療原發(fā)性失眠以及與不同精神疾病相關(guān)的失眠[19]，但是在這些情況下使用喹硫平，尚缺乏具體的指導(dǎo)方針，Vasiliu O[20]檢索了電子數(shù)據(jù)庫(kù)中2000年至2018年間發(fā)表的所有論文，以探究喹硫平對(duì)患者睡眠結(jié)構(gòu)的影響并總結(jié)得出結(jié)論，喹硫平對(duì)伴有重度抑郁障礙，雙相情感障礙，纖維肌痛，全身性焦慮癥，精神分裂癥的失眠癥有積極作用。Stefan Cohrs[21]等通過(guò)一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)交叉實(shí)驗(yàn)調(diào)查了14名健康人的睡眠結(jié)構(gòu)與主觀睡眠質(zhì)量，結(jié)果喹硫平25 mg和100 mg可以顯著改善患者睡眠誘導(dǎo)。研究人員通過(guò)觀察發(fā)現(xiàn)喹硫平加速志愿者睡眠啟動(dòng)，增加TST持續(xù)時(shí)間、提高睡眠效率，同時(shí)減少覺(jué)醒時(shí)間。此外，第2階段睡眠百分比呈顯著的劑量依賴性。志愿者的總睡眠時(shí)間、睡眠效率、第2階段睡眠百分比和觀察到的主觀睡眠質(zhì)量均有所增加。國(guó)內(nèi)也有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用喹硫平可顯著增加患者睡眠總時(shí)間，提高睡眠質(zhì)量且效果良好[22]。Stefan Cohrs等對(duì)喹硫平作用于睡眠可能的作用機(jī)制從以下方面進(jìn)行了分析：喹硫平與受體結(jié)合特性復(fù)雜，其中鎮(zhèn)靜和催眠作用通常歸因于其對(duì)組胺、多巴胺、腎上腺素受體的作用。除了前文提到過(guò)的組胺受體，多巴胺對(duì)睡眠/覺(jué)醒狀態(tài)調(diào)節(jié)起著重要的作用，α1腎上腺素能激動(dòng)劑可能在喹硫平誘導(dǎo)睡眠的過(guò)程中起到調(diào)節(jié)作用。然而，α1腎上腺素能拮抗劑增加而不是減少快速眼動(dòng)睡眠。此外，喹硫平對(duì)的睡眠影響可能還通過(guò)其他途徑。喹硫平、與GABA-A受體激動(dòng)劑均對(duì)健康受試者的睡眠結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響。然而，喹硫平本身并沒(méi)有作用于苯二氮卓結(jié)合位點(diǎn)的活性。因此，可能有間接機(jī)制參與其中[21]。

3 展望

綜上所述，雖然有證據(jù)表明喹硫平對(duì)原發(fā)性失眠以及其他精神類疾病伴隨的睡眠障礙有改善作用，也有相關(guān)作用機(jī)制的研究，但是尚缺乏大量本數(shù)據(jù)的觀察，而且有證據(jù)表明即使是低劑量喹硫平也可能會(huì)引起嚴(yán)重的副作用，故其能否作為患者睡眠障礙治療的首選有待進(jìn)一步驗(yàn)證。