楊文麗 關(guān)源東 賈文東 甘 抗 韓新光
腭部是頭頸部腺源性腫瘤的好發(fā)部位之一,主要采用手術(shù)聯(lián)合放療的綜合性治療方案,術(shù)后放療在防治術(shù)后復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要的作用[1]。近距離放射治療對頜面部惡性腫瘤的控制和減少復(fù)發(fā)都取得了滿意的效果[2,3]。但由于腭部軟組織菲薄,緊貼骨面及鼻腔等解剖形態(tài)及組織結(jié)構(gòu),放射性粒子組織間植入存在一定的困難;同時,腭部缺損可明顯影響患者說話和吞咽功能,對患者的生活質(zhì)量存在顯著影響[4]。贗復(fù)體輔助術(shù)后近距離放射治療在修復(fù)缺損的同時,可有效防治惡性腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[5,6]。但贗復(fù)體輔助近距離放射治療與常規(guī)放射治療對腭部惡性腫瘤術(shù)后的對比研究較少。本文回顧性研究鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院口腔科腭部惡性腫瘤手術(shù)后患者,評價贗復(fù)體輔助術(shù)后近距離放射治療對腭部腺源性惡性腫瘤的臨床療效,為臨床治療提供參考。
1.1 研究對象 選取2014年6月至2016年7月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院口腔頜面外科收治的167例腭部腺源性惡性腫瘤患者為研究對象,其中男73例,女94例,年齡27~65歲(41.7±7.3)歲。依據(jù)大唾液腺癌的TNM分類分期(UICC,2011)標(biāo)準(zhǔn)進行病理學(xué)分期[7],臨床分期為Ⅱ~Ⅳ期病變。所有患者行局部擴大切除或上頜骨次全切除術(shù),手術(shù)范圍與腫瘤的范圍、腫瘤與周圍組織的關(guān)系及組織學(xué)分型相關(guān)。納入標(biāo)準(zhǔn):①患者均經(jīng)病理學(xué)檢查確診,腫瘤原發(fā)于腭部;②患者均已接受手術(shù)治療并接受術(shù)后放療;③患者卡氏(KPS)評分≥70分;④患者均自愿參與本研究并簽署知情同意協(xié)議,研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他良惡性腫瘤的患者;②術(shù)后存在嚴(yán)重的并發(fā)癥,或確認(rèn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者;③合并有精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病,無法配合完成治療的患者;④一般情況較差,合并有嚴(yán)重的呼吸、循環(huán)、消化功能異常的患者。
1.2 材料和設(shè)備 放射性粒子源:上海欣科公司生產(chǎn)的125I粒子(國藥準(zhǔn)字號:20041350),直徑(0.8±0.05)mm,長度(4.5±0.5)mm,平均能量(27.4-35.5)kV,半衰期59.6d,組織穿透力1.7cm;直線加速器(瓦里安,美國)。
1.3 分組及治療方法 術(shù)后按治療方法不同分為2組,常規(guī)放射治療組(對照組)和贗復(fù)體包埋粒子近距離放射治療組(實驗組)。為了減少偏移和混雜變量的影響,從性別、年齡、KPS評分和腫瘤分期進行傾向性評分,1:1匹配,納入分析的兩組例數(shù)分別為48例,兩組患者各臨床特征差異無統(tǒng)計學(xué)意義見表1。對照組術(shù)后2周接受常規(guī)外放射治療。方法如下:患者固定在治療體位后進行CT定位掃描,在CT定位圖上采用目測法勾畫靶區(qū)后進行局部放療。高危區(qū)域給予62~66Gy劑量放射,淋巴引流區(qū)及預(yù)防照射區(qū)給予56~60Gy劑量放射,放療時間2~3周。放射治療后3個月,患者制作永久贗復(fù)體。觀察組48例接受贗復(fù)體包埋放射性粒子近距離放射治療,術(shù)后2周待患者傷口基本痊愈,根據(jù)患者局部骨缺損及治療計劃的劑量要求為患者制作贗復(fù)體。流程如下:采用個別托盤印模法制取上頜印模,灌注硬石膏模型。贗復(fù)體的設(shè)計參考上頜骨缺損設(shè)計原則,以卡環(huán)固位為主,分散分布,便于穩(wěn)定。贗復(fù)體為塑料基托,組織面厚約1.5~2mm,磨光面用塑料包埋鉛板(見圖1),以減少對周圍正常組織的放射損傷。贗復(fù)體由同一名技師制作完成,并交由患者試戴,要求完全就位,有良好的固位和穩(wěn)定。患者接受CT定位掃描,處方劑量60Gy,按照術(shù)后靶區(qū)照射劑量達到90~100Gy計算放射劑量,要求腫瘤靶區(qū)域體積位于90%劑量曲線內(nèi)。根據(jù)計算好的劑量及放療方案將125I放射粒子埋入贗復(fù)體內(nèi)并用樹脂封閉固定,見圖2。要求患者24h 佩戴贗復(fù)體,佩戴6-8月。放療結(jié)束后更換永久贗復(fù)體。
圖1 贗復(fù)體拋光面圖
圖2 贗復(fù)體包埋放射粒子植入實施圖
表1 兩組患者基線資料比較
兩組患者性別、年齡、腫瘤分期及術(shù)前患者KPS評分均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),
1.4 臨床療效及不良反應(yīng)評價 所有患者出院后均6月進行一次訪視,訪視終點為2019年10月或患者死亡,記錄患者腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等進展情況。放療術(shù)后不良反應(yīng)參照美國腫瘤放射治療組和歐洲癌癥研究與治療組織(Radiation Therapy Oncology Group/European Organization for Research and Treatment of Cancer,RTOG/EORTC)放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)對放射治療的不良反應(yīng)進行評價。
1.5 贗復(fù)體評價及語音清晰度測試 隨訪期間記錄贗復(fù)體的位置及穩(wěn)定性。所有患者均于外科術(shù)后2周、1月、6月及1年復(fù)診時進行語音清晰度測試[8]。在安靜放松的環(huán)境下,錄音時患者口距麥克風(fēng)10cm,患者端坐按照順序朗讀漢語語音清晰度測試表并進行錄音。5名以普通話為日常語言的判聽者對錄音材料進行判聽,將記錄結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)字表進行比對,計算清晰度,并求出清晰度的平均值。清晰度=(念對字總數(shù)/字表字總字?jǐn)?shù))*100%。
1.6 統(tǒng)計分析 采用SPSS 20.0進行統(tǒng)計學(xué)處理。服從正態(tài)分布的計量資料用Xˉ±s表示,兩組患者年齡、KPS評分及語音清晰度比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料比較應(yīng)用X2檢驗。兩組患者腫瘤分期和放療不良反應(yīng)比較采用秩和檢驗。采用Kaplan-Meier法進行生存分析,組間生存率和局部控制率比較采用Log-rank檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1 生存分析 至隨訪結(jié)束,對照組和觀察組死亡人數(shù)分別是12人、9人,失訪人數(shù)分別是2人、3人。兩組患者的生存曲線見圖2。對照組和觀察組3年生存率分別為87.27%、83.05%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(X2=0.345,P=0.557)。
圖3 兩組患者的生存曲線
2.2 局部控制率比較 隨訪結(jié)束,觀察組9例局部復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)時間5.2~49.3個月,中位復(fù)發(fā)時間20.1個月;3例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,3例肺轉(zhuǎn)移(見圖4),1例骨轉(zhuǎn)移。對照組15例局部復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)時間6.3~48.2個月,中位復(fù)發(fā)時間18.7個月;5例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,3例遠(yuǎn)處肺轉(zhuǎn)移。對照組和觀察組3年局部控制率分別為85.21%、72.62%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(X2=4.084,P=0.043)。
圖4 腺樣囊腺癌患者術(shù)后10個月出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移CT圖像(箭頭示轉(zhuǎn)移灶)
2.3 兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況比較 觀察組出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)為與贗復(fù)體接觸的粘膜局部充血和輕微疼痛,患者保持術(shù)區(qū)清潔及對癥處理后癥狀消失,未出現(xiàn)嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量的3級及以上的急性和晚期放射損傷,放療不良反應(yīng)少。兩組患者放療術(shù)后常見不良反應(yīng)見表2,對照組放療后不良反應(yīng)明顯高于觀察組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
表2 兩組患者放射治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較
2.4 語音清晰度比較 觀察組術(shù)后贗復(fù)體輔助近距離放療期間,所有放射性粒子未見移位和脫落。患者戴用贗復(fù)體后鼻音明顯減輕,進食時少量鼻腔漏水,放療期間贗復(fù)體固位及封閉性有所降低,兩組患者術(shù)后語音清晰度的比較見表3。兩組患者術(shù)后2周,即放療前兩組患者語音清晰度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者佩戴贗復(fù)體前后,即觀察組術(shù)后1月與術(shù)后2周相比(t=32.14, P=0.000),及對照組術(shù)后6月與術(shù)后1月相比(t=38.32, P=0.000)語音清晰度明顯增加,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。術(shù)后1年兩組患者戴永久贗復(fù)體,觀察組患者語音清晰度明顯高于對照組(t=5.803, P=0.017)。觀察組患者更換永久贗復(fù)體后,語音清晰度明顯提升(t=3.029, P=0.031)。
表3 兩組患者治療前后語音清晰度比較%
腭部腺源性惡性腫瘤有較強的浸潤性,尤其是腺樣囊性癌易侵犯神經(jīng)并沿神經(jīng)擴散,可沿腭大神經(jīng)擴散至顱底。腭部惡性腫瘤一般以手術(shù)切除為主,應(yīng)連同腭骨及牙槽骨在內(nèi)的病灶切除,對于較大的腫瘤應(yīng)行上頜骨次全切除或全切除術(shù)。由于術(shù)前影像學(xué)或術(shù)中冰凍病理檢查難以準(zhǔn)確判斷其浸潤程度,單純手術(shù)效果不佳。術(shù)后放療能有效改善患者預(yù)后,延長生存期[9],目前手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療是腭部惡性腫瘤的首選治療方案[10,11]。腫瘤接受照射劑量的多少是放療療效的重要影響因素。依據(jù)腫瘤的病理學(xué)特點,腭部惡性腫瘤照射野需包括顱底區(qū),但由于解剖結(jié)構(gòu)特殊,毗鄰口底、眼眶等重要器官的限制,傳統(tǒng)外放射治療腫瘤靶區(qū)劑量難以達到處方計量,使其在腭部腫瘤的應(yīng)用受到限制。Rodin[12]等對不同方案治療頭頸部復(fù)發(fā)性腫瘤進行Meta分析,結(jié)果表明手術(shù)治療是頜面部頭頸部復(fù)發(fā)性腫瘤的主要方法,但手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療可提高患者生存率和局部控制率;同時認(rèn)為組織間放射性粒子植入近距離放射治療與常規(guī)外放射治療相比,可有效降低術(shù)后并發(fā)癥和復(fù)發(fā)率。
125I放射性粒子持續(xù)放射低劑量r射線,有效殺傷距離短,對靶區(qū)高輻射劑量,對周圍組織輻射劑量較低,具有創(chuàng)傷小、高選擇性、不良反應(yīng)較輕等優(yōu)點[2,13]。李聰[13]等研究手術(shù)聯(lián)合125I放射粒子治療口腔頜面部腺樣囊性癌的療效,并分析相關(guān)預(yù)后因素,結(jié)果表明術(shù)后125I放射性粒子植入可有效提高口腔頜面部腺樣囊性癌的局部控制率、無癌生存率和總生存率。由于腭部組織的特殊性,上腭部腫瘤及黏膜的深部多為骨組織,軟組織相對較少,組織間放射性粒子植入難以實施、存在植入數(shù)量和劑量不足的問題;同時腫瘤切除術(shù)后,患者也存在發(fā)音、咀嚼等方面的障礙,生活質(zhì)量較低[4]。王興[5]等利用贗復(fù)體輔助術(shù)后近距離放射治療頜骨惡性腫瘤,結(jié)果表明贗復(fù)體修復(fù)技術(shù)可以有效修復(fù)手術(shù)導(dǎo)致的頜骨組織缺損,并輔助近距離放療防治惡性腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果表明觀察組3年局部控制率高于對照組,說明贗復(fù)體輔助近距離放療能提高局部控制率,減少腫瘤的復(fù)發(fā)。其原因是贗復(fù)體包埋放射性粒子在病灶內(nèi)部持續(xù)不斷的照射術(shù)區(qū),在一定程度上克服了乏氧細(xì)胞放射抗拒性。相比于傳統(tǒng)外放療,放射性粒子隨著時間的增加,逐漸積累的粒子放射劑量可以成倍提高靶區(qū)內(nèi)劑量,加強了對腫瘤的殺傷效應(yīng)。然而,有9例復(fù)發(fā),3例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,4例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,分析原因除與腫瘤及患者自身特點相關(guān)外,還可能與贗復(fù)體放射性粒子的穿透力不足、靶區(qū)范圍不夠及靶區(qū)邊緣劑量較低相關(guān)[6,14]。兩組放療后不良反應(yīng)比較,觀察組患者放療不良反應(yīng)明顯低于對照組。對照組為常規(guī)外放療,更易導(dǎo)致皮膚和腺體損傷,出現(xiàn)放射性皮炎、口干及放射性骨壞死等癥狀[15]。觀察組贗復(fù)體輔助近距離放射治療增強了局部放射劑量,而周圍組織劑量相對較低,減少其對周圍組織的放射損傷。
腫瘤病人傳統(tǒng)治療效果往往根據(jù)總的生存率和局部復(fù)發(fā)率做出評價,然而目前生活質(zhì)量的高低也越來越多的成為一個評價參數(shù),并成為選擇治療方案時的一項重要考慮指標(biāo)[16]。腭部缺損可明顯影響患者說話和吞咽功能,給患者帶來較大的生理和心理負(fù)擔(dān),嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[17,18]。贗復(fù)體能較好的解決以上問題,改善患者心理狀態(tài),提高了患者生活質(zhì)量[19,20]。本研究結(jié)果表明兩組患者戴贗復(fù)體后語音清晰度均明顯提高,這是贗復(fù)體能在一定程度上恢復(fù)頜骨缺損,封閉相通的口鼻腔,從而改善語音功能的緣故。這與孫靜[20]等研究結(jié)果相同,孫靜等評價贗復(fù)體修復(fù)上頜骨缺損的語音效果,結(jié)果表明贗復(fù)體可顯著降低上頜骨缺損患者的過高鼻音程度,改善患者語音清晰度。對照組常規(guī)外放射治療結(jié)束3個月才能進行贗復(fù)體修復(fù), 而觀察組外科手術(shù)后2周即戴入贗復(fù)體包埋放射性粒子進行修復(fù),既起到近距離放療作用,又能夠恢復(fù)患者的語言和吞咽功能,術(shù)后早期有較高的生活質(zhì)量。同時本研究結(jié)果表明觀察組和對照組戴永久贗復(fù)體后,觀察組患者語言清晰度明顯高于對照組,這與觀察組早期戴入贗復(fù)體,能減少術(shù)后瘢痕,及早恢復(fù)語言功能有關(guān)[21]。本研究結(jié)果也顯示觀察組更換永久贗復(fù)體后語音清晰度更高,說明包埋放射性粒子的贗復(fù)體由于周圍軟組織的瘢痕、增生或攣縮而出現(xiàn)封閉性降低,漏氣等情況,提示贗復(fù)體近距離放療結(jié)束后應(yīng)及時更換永久贗復(fù)體,以獲得更好的語言清晰度。綜上說述,對于腭部惡性腫瘤,贗復(fù)體包埋放射性粒子輔助術(shù)后放療可有效控制局部復(fù)發(fā)率,減少術(shù)后不良反應(yīng),并促進語言功能恢復(fù)。但對于高度惡性的腺源性腫瘤,仍需考慮其發(fā)生局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性,聯(lián)合組織間粒子植入和術(shù)后化療、生物治療等也十分必要。本研究隨訪時間短,遠(yuǎn)期療效及生存率有待于延長觀察時間來進一步驗證。