真性紅細(xì)胞增多癥轉(zhuǎn)化為急性白血病后合并彌漫性肺泡出血1例

周莉莉，朱振華，張曉艷(通信作者*)

(1.長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院 研究生處，山西 長(zhǎng)治 046000；2.長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院，山西 長(zhǎng)治 046000)

1 病例介紹

患者女性，63歲。2016年主因“顏面部潮紅數(shù)年”就診于山西大醫(yī)院，行多次血常規(guī)提示紅細(xì)胞壓積及血小板計(jì)數(shù)升高，骨髓象提示增生明顯活躍，紅細(xì)胞壓積增高(具體紙質(zhì)報(bào)告未提供)，診斷為真性紅細(xì)胞增多癥。院外間斷口服“羥基脲”治療。2020年4月自行停用羥基脲。

2020年5 月患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.9℃，伴寒戰(zhàn)、咽痛、口腔潰瘍，自行口服“阿司匹林”，效果差，多于下午、晚上發(fā)熱。6月6日就診于長(zhǎng)治市第二人民醫(yī)院，血常規(guī)示：白細(xì)胞3.8×109/L、血紅蛋白103g/L、血小板145×109/L，胸部CT檢查未見明顯異常，甲狀腺功能正常，先后給予“頭孢呋辛鈉、頭孢他啶、阿奇霉素、奧司他韋”治療，仍有發(fā)熱，體溫波動(dòng)于37.3℃-38℃之間，伴右膝關(guān)節(jié)腫痛，6月20日考慮“結(jié)核”可能，給予試驗(yàn)性抗結(jié)核治療2天，患者出現(xiàn)惡心、干嘔，遂停藥。6月26日因再次發(fā)熱，體溫大于38℃收住我院呼吸科?；颊呒韧案哐獕骸辈∈?0余年。2019年2月于山西大醫(yī)院行“右腎錯(cuò)構(gòu)瘤破裂介入術(shù)”，術(shù)后第二天出現(xiàn)“肺栓塞”，口服“利伐沙班”，復(fù)查肺動(dòng)脈CTA未見栓塞于2019年8月停藥?；颊邿o有害及放射物接觸史。

入院體格檢查：體溫 38.5℃；脈搏82次/分；呼吸22次/分；血壓131/70mmHg；SpO293%，神志清楚，貧血貌，皮膚穿刺部位可見瘀斑，淺表淋巴結(jié)未觸及，心率82次/分，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。肝脾肋下未觸及。完善輔助檢查，結(jié)果如下，血常規(guī)：白細(xì)胞23.3×109/L，中性粒細(xì)胞百分比2.7%，淋巴細(xì)胞百分比9.3%，單核細(xì)胞百分比87.4%，血紅蛋白55.7g/L，血小板 26.5×109/L，涂片鏡檢提示見原始及幼稚細(xì)胞。血清葉酸118.0pmol/L，鐵蛋白1421.0μg/L。血清降鈣素原0.12ng/L，C反應(yīng)蛋白50.46mg/L。女性腫瘤標(biāo)記物基本正常；新冠病毒核酸及抗體檢測(cè)陰性。胸部CT提示：(1)雙肺散在間質(zhì)性炎癥；(2)肺氣腫、肺動(dòng)脈高壓征象；(3)肝臟低密度灶。給予經(jīng)驗(yàn)性莫西沙星聯(lián)合更昔洛韋抗感染、輸血等治療。

6月28 日患者出現(xiàn)呼吸困難，干咳，血?dú)夥治?無創(chuàng)呼吸機(jī)吸入氧濃度33%)示：PH 7.45，氧分壓48mmHg，二氧化碳分壓33 mmHg。轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科，給予氣管插管，呼吸機(jī)輔助通氣，輸血，改用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉聯(lián)合莫西沙星抗感染治療。復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞50.9×109/L，中性粒細(xì)胞百分比1.9%，淋巴細(xì)胞百分比8.0%，單核細(xì)胞百分比89.8%，血紅蛋白52.2g/L，血小板 28.1×109/L；血清降鈣素原0.49ng/L，C反應(yīng)蛋白45.14mg/L。行外周血涂片回報(bào)示：有核細(xì)胞極度增多，原始、幼稚單核細(xì)胞占88%，該類細(xì)胞大小不等，部分形態(tài)不規(guī)整，漿色蘭，部分含小灰塵樣紫紅色顆粒，核形態(tài)不規(guī)整凹陷、扭曲、折疊，染色質(zhì)細(xì)，核仁尚清；成熟紅細(xì)胞明顯大小不等；血小板少見；POX：2%弱陽性，98%陰性?？紤]急性單核細(xì)胞白血病(M5)可能大，因患者病情危重，出血風(fēng)險(xiǎn)大，未行骨髓活檢明確分型。6月29日胸片示：雙肺間質(zhì)性肺炎；局限性肺氣腫。7月2日10時(shí)從患者氣道內(nèi)吸出較多鮮紅色分泌物，行凝血功能示：凝血酶原時(shí)間23.80秒，血漿D-二聚體測(cè)定7732.00ng/mL，纖維蛋白降解產(chǎn)物測(cè)定66.32u/Ml，血漿纖維蛋白原測(cè)定2.62g/L。7月2日14時(shí)，患者口鼻部分泌大量鮮紅色液體，并發(fā)彌漫性肺泡出血，病危出院。

2 討論

PV是一種慢性骨髓增生性腫瘤(MPN)，其特征是紅細(xì)胞過度增殖，有時(shí)白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)升高，或可出現(xiàn)皮膚瘙癢、高血壓、出血和血栓等并發(fā)癥，并具有發(fā)展為急性髓性白血病(AML)的內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)。在Tefferi A等的研究發(fā)現(xiàn)，PV發(fā)展為AML的概率為1.5%~6.8%[1]。其向白血病轉(zhuǎn)化的高風(fēng)險(xiǎn)因素包括：(1)年齡>61歲；(2)白細(xì)胞計(jì)數(shù) >15×109/L，以及異常核型[2]?；颊叩念A(yù)后不佳，總體生存率(OS)為2.6~7.0個(gè)月[3]。但是PV向AML轉(zhuǎn)化到底是疾病的自然進(jìn)展過程，還是與接受的治療藥物有關(guān)，目前尚不清楚。

JAK2V617F和JAK2exon12突變可分別在95%和3%的PV患者中檢測(cè)到[4]，臨床診斷上建議將JAK2V617F檢測(cè)作為絕大多數(shù)PV患者的確診依據(jù)[5]。Xie M[6]等發(fā)現(xiàn)，獲得性JAK2V617F突變并不依賴于年齡，而是在60歲后呈指數(shù)增長(zhǎng)。JAK2V617F突變與年齡的關(guān)系和PV向白血病轉(zhuǎn)化年齡的高風(fēng)險(xiǎn)因素相吻合，但JAK2V617F突變是否是PV向AML自然轉(zhuǎn)化的原因尚未明確。Spivak JL[7]等研究表明自發(fā)性白血病轉(zhuǎn)化通常發(fā)生在PV轉(zhuǎn)化為骨髓纖維化(PMF)后，而羥基脲(HU)誘導(dǎo)的PV白血病通常發(fā)生在JAK2 V617F陰性的HSC中。目前圍繞HU藥物和白血病的問題仍存在爭(zhēng)議。盡管有研究報(bào)道HU有誘導(dǎo)PV患者轉(zhuǎn)化為白血病可能[8]，但英國血液學(xué)會(huì)建議認(rèn)為一部分PV患者會(huì)自然發(fā)展為AML和PMF，與其他治療PV的方法或藥物相比，目前還沒有確鑿的證據(jù)表明單獨(dú)使用HU會(huì)加劇這種風(fēng)險(xiǎn)[5]。本例患者4年前診斷PV，但未行骨髓活檢明確有無基因突變，院外間斷口服HU治療，本次入院患者因病情危重未行進(jìn)一步檢測(cè)明確基因及免疫學(xué)分型，且患者HU用藥不規(guī)律，無法明確病情演變?cè)颉?/p>

不同亞型的急性白血病均可出現(xiàn)凝血障礙[9]。凝血障礙的存在與潛在的致命性血栓、出血事件有關(guān)。高D-二聚體水平預(yù)示著血栓形成可能。對(duì)于AML患者來說，PT延長(zhǎng)與出血性死亡的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[10]。DIC可并發(fā)于白血病患者，尤其是APL。本例患者病情重，且進(jìn)展迅速，雖未能行骨髓活檢明確AML分型，但結(jié)合外周血涂片結(jié)果考慮患者急性單核細(xì)胞白血病(M5)可能大?；颊咭蚝粑ソ咝泻粑鼨C(jī)輔助呼吸，可從氣道內(nèi)吸出鮮紅色分泌物，患者血常規(guī)提示重度貧血，并伴有凝血功能障礙，患者DIC診斷明確。后期患者口鼻部分泌大量鮮紅色液體，考慮并發(fā)彌漫性肺泡出血。

彌漫性肺泡出血(DAH)是一種臨床病理綜合征，多與毛細(xì)血管炎、系統(tǒng)性自身免疫性疾病有關(guān)，少數(shù)可由凝血障礙、DIC、惡性血液腫瘤引起[12,13]。DAH可表現(xiàn)為咯血、貧血、彌漫性放射性肺部感染和呼吸衰竭[12,14]。該病起病急驟，進(jìn)展迅速，早期診斷困難，病死率高。因臨床特征及CT及常不典型，支氣管鏡肺泡灌洗在DAH的診斷中起非常重要的作用，組織病理學(xué)顯示肺毛細(xì)血管炎、彌漫性肺泡損傷和非特異性病變[14]。

現(xiàn)對(duì)本案例進(jìn)行回顧，患者入院時(shí)無咳嗽、咯血癥狀，胸部CT提示雙肺散在間質(zhì)性炎癥，轉(zhuǎn)入ICU時(shí)出現(xiàn)干咳及呼吸困難，胸片示雙肺間質(zhì)性炎癥，局限性肺氣腫?；颊呒韧鶡o嚴(yán)重的肺部疾病及心臟疾病，肺部感染癥狀不明顯，考慮呼吸衰竭與彌漫性肺泡出血相關(guān)，且后期可從患者氣道內(nèi)吸出較多鮮紅色分泌物，晚期患者口鼻部分泌大量鮮紅色液體，支持彌漫性肺泡出血診斷，但因患者病情危重，無法行支氣管鏡肺泡灌洗明確病情。臨床上因DAH病因復(fù)雜，對(duì)DAH認(rèn)識(shí)不足，可能延誤了診斷和干預(yù)的最佳時(shí)機(jī)。血液系統(tǒng)疾病并發(fā)貧血較為多見，貧血癥狀加重常未能引起足夠重視，并且常伴有血小板異常。但當(dāng)患者在無明顯誘因出現(xiàn)呼吸衰竭、凝血功能異常、貧血加重且與出血量不相匹配時(shí)應(yīng)警惕DAH的發(fā)生，早期行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)并動(dòng)態(tài)觀察，了解病情動(dòng)態(tài)發(fā)展，必要時(shí)行支氣管鏡肺泡灌洗，以助于臨床診治及改善患者預(yù)后。