肝硬化合并門靜脈血栓的診治進(jìn)展

任小丹，譙敏

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400016)

門靜脈血栓(portalveinthrombosis，PVT)是指門靜脈主干內(nèi)形成的血栓，會(huì)引起門脈系統(tǒng)管腔部分或完全阻塞，包括門靜脈(portalvein，PV)或其主要分支，可延伸至脾臟和上腹部。與惡性腫瘤無(wú)關(guān)的門靜脈血栓，又稱為非惡性門靜脈血栓，常見于失代償期肝硬化(liver cirrhosis，LC)患者，較少見于非肝硬化患者。相關(guān)研究表明PVT會(huì)影響肝硬化患者的生存率。如果未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)和采取適當(dāng)?shù)拇胧┲委?，可?dǎo)致腸系膜缺血、慢性門靜脈海綿樣變，以及門脈高壓癥等并發(fā)癥，所以及時(shí)診斷和處理急性癥狀性PVT是至關(guān)重要的。但肝硬化患者出現(xiàn)并發(fā)展至門靜脈血栓的臨床癥狀往往很隱蔽，多數(shù)是于體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)的。因此，臨床醫(yī)生診治肝硬化患者時(shí)早期識(shí)別并診斷PVT，對(duì)降低肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生率，提高患者生存率具有非凡的意義。

在一般人群中門靜脈血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)不超1%[1]。而對(duì)肝硬化患者，由于不同的文獻(xiàn)資料納入研究對(duì)象的病情程度輕重以及診斷方式不同，報(bào)道的門靜脈血栓形成的患病率差異很大。在法國(guó)，一項(xiàng)針對(duì)Child-Pugh A和B級(jí)的患者的多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)PVT的患者新近1年P(guān)VT發(fā)生率約為5%，3年約為8%，5年約為11%[2]。另一項(xiàng)研究對(duì)Child-Pugh B 級(jí)的肝硬化患者進(jìn)行了1年前瞻性試驗(yàn)，將無(wú)PVT患者隨機(jī)分成兩組，實(shí)驗(yàn)組給予依諾肝素鈉預(yù)防PVT，對(duì)照組在1年內(nèi)PVT發(fā)生率為17%[3]。代償期肝硬化患者的PVT患病率跟普通人群PVT患病率相差無(wú)幾，而失代償期肝硬化患者會(huì)有更高的PVT發(fā)病率。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)失代償期肝硬化患者中合并PVT的患病率為10%[4]。一項(xiàng)多中心前瞻性橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，17%的肝硬化患者是通過腹部多普勒超聲檢查確診PVT[5]。有文獻(xiàn)總結(jié)，多普勒超聲、放射影像及尸檢發(fā)現(xiàn)的PVT患病率分別是5%~24.2%、10%~12%和6%~64%[3,5]。有個(gè)有趣的現(xiàn)象值得大家關(guān)注，盡管肝硬化合并門靜脈血栓的患病率似乎呈增加趨勢(shì)，但其相關(guān)不良事件導(dǎo)致的死亡率卻呈下降趨勢(shì)。一項(xiàng)對(duì)肝硬化失代償期的住院患者的大型回顧性分析發(fā)現(xiàn)，超過300萬(wàn)名患者中有1.5%的病人存在PVT[6]。在這項(xiàng)研究中門靜脈血栓患病率從0.7%上升到2.4%，年變化百分比為9%，而與PVT相關(guān)的死亡率從11.9%下降到9.1%，年變化率為3.0%。

我國(guó)目前最常見的肝硬化病因是乙型肝炎病毒(viralhepatitis B，VBH)[7]。肝硬化伴非惡性PVT形成的病理生理學(xué)機(jī)理比較復(fù)雜，目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，門靜脈血栓形成繼發(fā)于門靜脈內(nèi)的低流量狀態(tài)(<15 cm/s)、肝硬化引起的高凝狀態(tài)，以及血管內(nèi)皮的損傷[8]。以上三方面的原因?qū)?dǎo)致凝血因子VIII和von Willebrand因子水平升高，以及蛋白C、蛋白S和抗凝血酶III水平降低[6,9]。門靜脈血流速度降低是導(dǎo)致門靜脈血栓形成的重要因素，有研究發(fā)現(xiàn)，β受體阻滯劑(beta-blockers，BBs)可以降低PV血流速度[10,11]。因此，有學(xué)者提出假說：BBs的使用可能是肝硬化合并門靜脈血栓形成的一個(gè)誘因。有meta分析得出的結(jié)果認(rèn)為服用BBs的肝硬化患者PVT 形成的風(fēng)險(xiǎn)大約增高至4.62倍[11]。近期有研究表明，肝硬化患者的促凝和抗凝能力在同時(shí)減弱，具體表現(xiàn)為促凝及抗凝因子的減少，這種雙重減退機(jī)制最終可以繼續(xù)維持凝血系統(tǒng)的平衡，但是目前大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室使用的凝血檢測(cè)方法還無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估慢性肝病患者的出血及形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)[12]。此外，肝硬化患者消化道出血的發(fā)生幾率不是取決于止血異常，而是取決于門靜脈壓力、血管內(nèi)皮功能障礙和細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度。血管內(nèi)皮功能障礙在慢性肝臟疾病中很常見，但不容易通過現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行評(píng)估[2]。雖然通過內(nèi)皮標(biāo)志物(如von Willebrand因子和/或循環(huán)內(nèi)皮微粒)有助于評(píng)估血管內(nèi)皮功能，但其究竟能起到的臨床效用仍不清楚。

腹部B型多普勒超聲(ultrasound，US)檢查是目前診斷PVT的首選方式。門靜脈血栓的超聲特征主要為門靜脈擴(kuò)張，肉眼可見的血栓形成以及海綿狀血管畸形[13]。但B超檢查結(jié)果受操作者及患者自身因素影響較大，如肥胖或有腸脹氣等均會(huì)影響檢查的靈敏性?，F(xiàn)在可以通過使用超聲造影劑和彩超來(lái)提高診斷PVT的敏感性和特異性。近幾年，有學(xué)者指出對(duì)比增強(qiáng)超聲(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)在良性和惡性門靜脈血栓的鑒別診斷具有高靈敏度，并且可能是診斷PVT的首選診斷方法。非惡性門靜脈血栓中無(wú)血管結(jié)構(gòu)，在CEUS檢查期間不會(huì)增強(qiáng)，而惡性門靜脈血栓通常在動(dòng)脈期會(huì)出現(xiàn)PVT過度增強(qiáng)，在靜脈期出現(xiàn)“沖洗”現(xiàn)象[14]。增強(qiáng)X線計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)(computerizedtomography，CT)或磁共振成像(magneticresonanceimaging，MRI)有助于判定PVT范圍、監(jiān)測(cè)PVT進(jìn)展。因其具有高靈敏度和特異性，且不易受操作者及患者自身因素影響，故推薦對(duì)于經(jīng)超聲診斷的PVT進(jìn)行增強(qiáng)CT或MRI，以進(jìn)一步確診[15]。另外，有研究表明門脈增寬也是門靜脈血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。CT及MRI檢查也可測(cè)量門靜脈直徑及血流動(dòng)力學(xué)變化，包括門脈流速/流速差等指標(biāo)，從而顯示門脈系統(tǒng)的血流動(dòng)力學(xué)改變。

歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)指南建議對(duì)肝硬化患者的血栓前狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，可以指導(dǎo)臨床醫(yī)生確定抗凝治療開始時(shí)間[16]。推薦在PVT治療前常規(guī)進(jìn)行胃鏡檢查，用于診斷和套扎曲張的食管靜脈或使用BBs治療以減少PVT帶來(lái)的嚴(yán)重并發(fā)癥。

當(dāng)前研究中依然沒有證據(jù)表明某項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)在診斷PVT有很高的可靠性。一些研究表明，升高的D-二聚體、PLT計(jì)數(shù)和降低的血漿蛋白C、血清白蛋白水平與PVT形成相關(guān)[17-19]。所有脾切除患者術(shù)后PLT計(jì)數(shù)增加至基線水平的>8倍是脾切除術(shù)后PVT形成的危險(xiǎn)因素[7]。而血清白蛋白可能通過影響血小板活化而上調(diào)血小板，因此也被認(rèn)為可能加重門靜脈血栓形成[19]。此外，血栓彈力圖(thromboelastogram，TEG)也有可能成為預(yù)測(cè)肝硬化患者發(fā)生門靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)[17-19]。

在失代償性肝硬化患者中，由于存在胃腸道出血病史、嚴(yán)重的凝血功能障礙和血小板減少，抗凝劑的應(yīng)用受到限制[7]。然而，大多數(shù)研究表明，在有血栓或栓塞并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的肝硬化患者應(yīng)在密切監(jiān)測(cè)下進(jìn)行抗凝(anticoagulate，AC)治療[20]。目前使用的抗凝藥物主要是：如普通肝素、低分子肝素(low molecular heparin，LMWH)、磺達(dá)肝癸鈉注射液、維生素 K 拮抗劑(Vitamin K antagonist，VKA)如華法林，以及新型口服抗凝劑 (newer oral anticoagulants，NOACs)如達(dá)比加群、艾多沙班、利伐沙班等。LMWH或華法林是既往治療肝硬化急性PVT的首選療法。在大多數(shù)研究中，LMWH和VKA之間沒有注意到再凝血的顯著差異。華法林治療期間的目標(biāo)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化比值(InternationalNormalizedRatio，INR)一般為2至3，但患者的INR基線已經(jīng)因肝臟凝血功能障礙而升高，這可能會(huì)給監(jiān)測(cè)INR，調(diào)定劑量帶來(lái)困難[21]。而LMWH的優(yōu)點(diǎn)是基于患者體重在一定有效濃度范圍內(nèi)給予穩(wěn)定的藥物劑量，并且不需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)；然而大部分患者難以每日規(guī)律注射藥物。近來(lái)研究顯示，NOACs在有效性、安全性及便捷性上，可逐步取代LMWH或華法林[20,22]。過去，因新型口服抗凝劑沒有解毒劑而在肝硬化患者中應(yīng)用較少，現(xiàn)在達(dá)比加群已經(jīng)有其特異性解毒劑依達(dá)賽珠單抗(Idarucizumab)，其可以有效逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝，且無(wú)促凝作用，故可應(yīng)用在肝硬化患者中[22,23]。但需注意，當(dāng)肝功能分級(jí)為Child-PughB級(jí)和C級(jí)時(shí)，NOACs的藥效因其清除率降低而增強(qiáng)[24]。利伐沙班的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究顯示，Child-PughB級(jí)患者的藥物暴露增加，且利伐沙班的肝毒性報(bào)告率高于其他NOACs[25]。這表明利伐沙班不是肝硬化患者理想的抗凝劑。因此，嚴(yán)重失代償期肝硬化患者仍應(yīng)盡可能避免使用依度沙班、利伐沙班及阿哌沙班[24,26]等新型口服抗凝劑。

因在一部分肝硬化PVT患者中，存在自發(fā)血栓再通現(xiàn)象，可以在PVT確診后觀察一段時(shí)間(1-3個(gè)月)再?gòu)?fù)查，確定患者是否會(huì)自發(fā)再通。推薦高危PVT患者，包括準(zhǔn)備行肝移植手術(shù)的患者、有癥狀的急性閉塞性PVT患者(如門靜脈高壓惡化)、PVT影像學(xué)進(jìn)展的患者(尤其是近端靜脈，如腸系膜上靜脈受累時(shí))、有腸系膜缺血風(fēng)險(xiǎn)的病人，開始抗凝治療[23]。

基于文獻(xiàn)的回顧性研究和一般醫(yī)學(xué)指南的推斷，專家一致建議治療時(shí)間至少為6個(gè)月[2]。如果患者存在潛在的高凝性或準(zhǔn)備行肝移植手術(shù)時(shí)，可以考慮無(wú)限期抗凝，建議治療后每3個(gè)月進(jìn)行間隔成像以評(píng)估抗凝反應(yīng)。如果抗凝需要終止，建議每隔3-6月進(jìn)行密切的影像學(xué)隨訪，以評(píng)估有無(wú)門脈血栓進(jìn)一步變化。

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)解決了LC患者門靜脈流速降低的問題，也可用于PVT的治療。TIPS治療PVT再通是可行、有效和安全的，合并海綿樣變是手術(shù)治療失敗的主要決定因素。目前已經(jīng)報(bào)道了三種放置TIPS的策略：(1)門靜脈再通和通過頸靜脈常規(guī)植入TIPS；(2)經(jīng)皮經(jīng)肝/經(jīng)脾通路進(jìn)行門再通；(3)將TIPS插入肝上靜脈和門旁側(cè)支血管之間，而無(wú)需進(jìn)行門靜脈再通[27]。在一項(xiàng)單中心的回顧性研究中，70例LC合并PVT的患者在沒有抗凝或局部溶栓的情況下接受了TIPS，57%的患者實(shí)現(xiàn)了完全再通，30%的患者在術(shù)后2年實(shí)現(xiàn)了部分再通，早期行TIPS治療是可以減少門脈海綿樣變性的發(fā)生[28]。在多變量分析中，PVT能否完全再通的預(yù)測(cè)因素是是否是單靜脈受累和有無(wú)胃底或食管靜脈曲張。目前尚不清楚在TIPS治療PVT后是否應(yīng)采用藥物抗凝作為維持治療[23]。經(jīng)頸或肝靜脈導(dǎo)管直接溶栓也被用作急性門靜脈血栓形成的治療方法，但與TIPS相比，并發(fā)癥明顯增加[2]。外科血栓切除術(shù)也已被用于出現(xiàn)急腹癥的患者，他們往往存在急性的大面積的腸道缺血，可以采用探查性腹腔手術(shù)進(jìn)行腸道及血栓切除。

在PVT的檢測(cè)手段上來(lái)講，增強(qiáng)CT和MRI價(jià)格貴，受醫(yī)療設(shè)備條件限制，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)中，檢測(cè)INR和血小板并不能有效預(yù)測(cè)肝硬化患是否合并PVT。血栓彈性成像可能是監(jiān)測(cè)肝硬化患者和非肝硬化患者止血功能的一個(gè)有前途的工具，但它主要在手術(shù)中經(jīng)常使用，例如肝移植和心血管手術(shù)。我們迫切需要一個(gè)易操作，可靠性高的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)幫助我們?cè)\斷PVT。我們?nèi)孕枰U明NSBBs導(dǎo)致患者門靜脈血栓形成發(fā)展的機(jī)制，以優(yōu)化肝硬化患者使用NSBBs的靶向性。當(dāng)下而言，肝硬化合并PVT患者的治療仍然具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)長(zhǎng)C患者本身具有胃腸道相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)，這可以最大程度地降低抗凝劑的潛在益處。然而合并重度腎功能不全(肌酐清除率<30 mL/min)也是抗凝劑治療PVT面臨的一個(gè)障礙。然而關(guān)于抗凝安全性的數(shù)據(jù)與肝硬化嚴(yán)重程度有無(wú)關(guān)聯(lián)，抗凝劑應(yīng)用是否對(duì)靜脈曲張出血有不利影響，因?yàn)榇蠖鄶?shù)關(guān)于抗凝劑的使用的研究都是回顧性的，有其意義和局限性。同時(shí)受樣本大小的限制，缺乏關(guān)于血栓部位和血栓進(jìn)展情況的具體信息，無(wú)法精確根據(jù)血栓嚴(yán)重情況制定合適的抗凝劑種類、用量和周期，并且大多數(shù)的研究結(jié)果來(lái)自非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。我想未來(lái)還需要納入更多的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)我們的結(jié)論。