慢性心力衰竭合并甲狀腺激素異常的中西醫(yī)研究進(jìn)展

邵婷凱，李彩榮，王大英

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院，上海 200062)

0 引言

慢性心力衰竭(簡稱慢性心衰)是一種由結(jié)構(gòu)或功能性心臟功能障礙引起的臨床綜合征，導(dǎo)致心室充盈或射血功能障礙。其疾病進(jìn)程中常伴隨著大量的神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂和代謝障礙，其中甲狀腺激素(thyroid hormone，TH)水平的變化已逐漸成為心血管領(lǐng)域的熱點(diǎn)研究對(duì)象。由于心衰疾病病程漫長，患者長期面臨服藥，反復(fù)住院及生活質(zhì)量下降等問題，受這些因素的影響，心衰患者常伴有不同程度的抑郁及焦慮情緒，伴隨著疾病的進(jìn)一步進(jìn)展，從而引起甲狀腺激素水平的異常變化[1]。近年來有越來越多的研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭與甲狀腺激素之間存在一定關(guān)聯(lián)性。就此我們將分別從中西醫(yī)角度作一綜述。

1 慢性心力衰竭的流行病學(xué)

慢性心力衰竭是全球范圍內(nèi)的重大健康問題。根據(jù)全球地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示[2]，心衰以老年人為主要發(fā)病人群，且呈現(xiàn)大幅增長的趨勢(shì)，80歲及以上人群心衰的發(fā)病率已高達(dá)20%以上。另外，據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示[3]，心力衰竭患者5年致死率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了一些腫瘤疾病，在我國該病的發(fā)病率約達(dá)0.9%，每年新增心力衰竭患者高達(dá)50萬例[4]，且呈現(xiàn)年輕化態(tài)勢(shì)，嚴(yán)重威脅著人類的生命和健康[5]。雖然大多數(shù)突發(fā)急性心血管意外人群都能及時(shí)獲救，但是心臟功能受損往往是不可能完全逆轉(zhuǎn)的，多數(shù)患病者經(jīng)過治療后都會(huì)遺留心功能障礙，隨著疾病進(jìn)一步發(fā)展，最終走向心力衰竭[6-7]。

2 慢性心力衰竭焦慮抑郁情緒與甲狀腺激素之間的關(guān)系

慢性心力衰竭患者常合并有焦慮抑郁情緒，這種情緒將直接或間接影響心力衰竭的病程進(jìn)展及預(yù)后。但因多數(shù)心力衰竭患者不愿面對(duì)與承認(rèn)自己的焦慮抑郁，且臨床醫(yī)生也普遍將其認(rèn)為是心衰正常的表現(xiàn)，未引起重視，故很少進(jìn)行干預(yù)治療。目前已有研究發(fā)現(xiàn)，緊張或焦慮等消極情緒容易引起血管痙攣，導(dǎo)致血壓升高，同時(shí)還會(huì)興奮交感神經(jīng)，加快心室率，使得心肌耗氧量增加，從而誘發(fā)和加劇心絞痛，最終使得心血管意外事件高發(fā)[8]。國外學(xué)者Habib[9]發(fā)現(xiàn)不同程度焦慮抑郁患者的血清甲狀腺激素水平均出現(xiàn)相應(yīng)變化，且與焦慮抑郁等情緒障礙的嚴(yán)重程度成相關(guān)性，也由此表示焦慮抑郁情緒與甲狀腺激素水平的波動(dòng)有一定關(guān)聯(lián)性。此外，歐洲一項(xiàng)調(diào)查研究顯示甲狀腺功能異常，特別是甲狀腺功能減退，與抑郁癥的嚴(yán)重程度有關(guān)，并與抑郁癥的不同精神病理特征有關(guān)；而且甲狀腺疾病常合并出現(xiàn)不同程度的心血管疾病[10]。

3 甲狀腺激素與慢性心力衰竭關(guān)系的現(xiàn)代研究

3.1 甲狀腺激素對(duì)心臟功能的影響

甲狀腺激素(TH)受體存在于心肌和血管組織中，TH濃度的細(xì)微變化即可以直接影響心血管的生理病理功能[11]。甲狀腺激素通過多種機(jī)制影響心血管功能。甲狀腺激素與心肌細(xì)胞中的甲狀腺激素受體-α結(jié)合以調(diào)節(jié)基因表達(dá)[12]。具體效應(yīng)包括肌球蛋白重鏈α的上調(diào)和肌球蛋白重鏈β的下調(diào)以影響收縮功能，通過誘導(dǎo)SERCA2a和下調(diào)磷酸腺苷來調(diào)節(jié)循環(huán)，以及通過β1腎上腺素能受體的上調(diào)來增強(qiáng)腎上腺素能反應(yīng)性。另外，甲狀腺激素的缺乏也影響甲狀腺激素反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄，因?yàn)楫?dāng)配體缺乏時(shí)，這些基因被甲狀腺激素受體抑制[13]。此外，甲狀腺激素通過直接結(jié)合特定的靶標(biāo)，包括細(xì)胞膜和線粒體膜上的離子通道，對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生多種非基因效應(yīng)[12]。甲狀腺激素通過增加血管平滑肌中一氧化氮的產(chǎn)生和小動(dòng)脈中鈣的再吸收來刺激血管舒張，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血管緊張度降低和全身血管阻力降低?？偟膩碚f，甲狀腺激素缺乏導(dǎo)致收縮性降低、全身血管阻力增加和心動(dòng)過緩，而甲狀腺激素過多導(dǎo)致收縮性增加、腎素-血管緊張素-醛固酮軸激活引起的血容量增加、肺動(dòng)脈高壓和心動(dòng)過速[14]。顯性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)和顯性甲狀腺機(jī)能減退都會(huì)增加心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。亞臨床甲狀腺功能障礙患者甲狀腺狀態(tài)的細(xì)微變化也與心力衰竭的發(fā)生有關(guān)[15]。

3.2 慢性心力衰竭血清甲狀腺激素水平變化

心血管疾病可能會(huì)導(dǎo)致TH濃度的改變(特別是低三碘甲狀腺原氨酸綜合征)，這與心衰的高發(fā)病率和死亡率相關(guān)[11]。隨著越來越多的臨床研究顯示心力衰竭(heart failure，CHF)患者多合并出現(xiàn)正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征(Euthyroid sick syndrome，ESS)，即血清甲狀腺激素水平呈現(xiàn)出血中FT3水平下降、FT4水平下降或正常、TSH正常、rT3升高，這無疑說明心力衰竭與ESS之間有一定關(guān)聯(lián)[16-19]。另外甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退以及亞臨床甲狀腺功能障礙等也與心力衰竭互為影響。Bin Wang等[20]通過系統(tǒng)回顧及薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)心血管疾病患者中 ESS的總患病率達(dá)21.7%，其中心力衰竭患者的ESS患病率最高。Pimentel等[21]也對(duì)心力衰竭功能分級(jí)與ESS的相關(guān)性進(jìn)行了臨床研究，結(jié)果顯示隨著心功能分級(jí)的增加，ESS的發(fā)病率也隨之上升。這也進(jìn)一步表明ESS可作為心力衰竭患者疾病預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)。國內(nèi)學(xué)者劉飛[22]曾對(duì)近800例心力衰竭患者的心功能分級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和甲狀腺激素水平進(jìn)行了監(jiān)測與對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心力衰竭的嚴(yán)重程度與甲狀腺激素水平相關(guān)，心力衰竭越嚴(yán)重，血清中甲狀腺激素FT3下降越明顯，這也證實(shí)了慢性心力衰竭患者多合并ESS?？傊?，甲狀腺功能障礙已知會(huì)影響心臟功能，是發(fā)生心力衰竭的危險(xiǎn)因素。

4 慢性心力衰竭甲狀腺激素異常變化的意義與治療

目前已有研究證實(shí)甲狀腺激素對(duì)心力衰竭患者影響具有相互性，在心臟出現(xiàn)功能障礙的時(shí)候，往往會(huì)伴隨著甲狀腺功能的失調(diào)；反之，當(dāng)甲狀腺代謝紊亂的情況下，心臟功能也會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)受損[23]。只有當(dāng)甲狀腺激素水平被控制在適當(dāng)?shù)臐舛葧r(shí)，心臟功能才能恢復(fù)。由此可見，甲狀腺激素在預(yù)測心力衰竭患者的預(yù)后和病情嚴(yán)重程度方面起著重要的作用[24]。目前國內(nèi)外均有學(xué)者提倡將甲狀腺激素替代治療加入心力衰竭臨床治療中，雖然有研究顯示短期內(nèi)小劑量使用甲狀腺素有一定療效，但其作用機(jī)制尚未明確。

近年來中醫(yī)藥在治療心衰及甲狀腺代謝紊亂方面也進(jìn)行了較多研究，目前已明確證實(shí)中醫(yī)藥能夠有效影響心衰合并甲狀腺激素代謝異?；颊叩募谞钕偌に厮剑瑥亩_(dá)到更好的心衰治療效果。

5 中醫(yī)對(duì)慢性心力衰竭與甲狀腺功能障礙關(guān)系的認(rèn)識(shí)

5.1 中醫(yī)古籍的認(rèn)識(shí)

5.1.1 中醫(yī)基礎(chǔ)理論

在中醫(yī)古籍中并無心衰及甲狀腺功能障礙等病名的確切記載，但根據(jù)心衰常見的呼吸困難、水腫等臨床表現(xiàn)，其應(yīng)當(dāng)屬于祖國醫(yī)學(xué)中“心悸”“水腫”“喘咳”“怔忡”等疾病范疇。正如《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》中記載“腹大脛腫，咳喘身重”；“夫得臥，臥而喘者，是水氣之客也”，又如《金匾要略》曰：“心水者，其身重而少氣，不得臥，煩而躁，其人陰腫。”中醫(yī)認(rèn)為，心衰以本虛標(biāo)實(shí)為主要病機(jī)，本虛主要表現(xiàn)為氣陽兩虛。心主血脈，全身血液的運(yùn)行與輸布有賴于心氣心陽的溫煦及推動(dòng)，氣陽兩虛則會(huì)造成血脈受阻，并易形成血瘀水停、痰濕內(nèi)阻為標(biāo)的實(shí)證表現(xiàn)[25]。《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》將心力衰竭分為氣虛血瘀、氣陰兩虛血瘀、陽氣虧虛血瘀[26]。

中醫(yī)學(xué)者周映伽[27]通過對(duì)相關(guān)中醫(yī)古籍進(jìn)行查閱，發(fā)現(xiàn)所有甲狀腺功能障礙性疾病均可以歸屬中醫(yī)“癭病”范疇。中醫(yī)認(rèn)為癭病病位主要在肝，肝主疏泄、調(diào)暢情志，一旦肝失疏泄，則會(huì)出現(xiàn)情志失調(diào)，因此癭病多合并有情志問題。正如宋代醫(yī)家嚴(yán)用和在《濟(jì)生方·痹瘤論治》[28]中記載到“癭瘤多由喜怒不節(jié)，憂思過度，而成斯疾焉”。再有著名中醫(yī)學(xué)家陳言，著有《三因極一病證方論·痹瘤證治》[29]一書，書中有云“癭瘤乃因喜怒憂思所郁而成也”。從這些醫(yī)家的論著中可以看出，肝失疏泄、情志失調(diào)是癭病重要的病因。

5.1.2 心與肝的相關(guān)性

5.1.2.1 經(jīng)脈聯(lián)絡(luò)

在經(jīng)絡(luò)循行上，心肝兩臟通過經(jīng)脈彼此聯(lián)系，《醫(yī)宗必讀》中有云：“肝者，將軍之官，位居膈下，其系上絡(luò)心肺?！笔稚訇幮慕?jīng)起于心中，從胸走致手交與手厥陰心包經(jīng)，然后與足厥陰肝經(jīng)在胸中相交。而足厥陰肝經(jīng)與足少陽膽經(jīng)表里相連，在《靈樞·經(jīng)別》中有記載：“足少陽之經(jīng)，繞骼入毛際，合于厥陰；別者，入季肋之間，循胸里，屬膽，散之肝，上貫于心?！?/p>

5.1.2.2 功能相關(guān)

心主血，心乃全身血液運(yùn)行的樞紐，肝藏血，肝是儲(chǔ)藏和調(diào)節(jié)血液的重要臟腑。兩者相互配合，共同維持血液的在脈管中運(yùn)行。王冰所注釋的《黃帝內(nèi)經(jīng)素問》中道“肝藏血，心行之”。全身血液充盈，肝有所藏，才能發(fā)揮其貯藏血液和調(diào)節(jié)血量的作用，以適應(yīng)機(jī)體活動(dòng)的需要，心亦有所主。心血充足，肝血亦旺，肝所藏之陰血，具有濡養(yǎng)肝體制約肝陽的作用。所以肝血充足，肝體得養(yǎng)，則肝之疏泄功能正常，使氣血疏通，血液不致瘀滯，有助于心主血脈功能的正常進(jìn)行。正如清·唐宗?！堆C論·臟腑病機(jī)論》[30]說：“肝屬木，木氣沖和調(diào)大，不致遏郁，則血脈得暢?！泵现嗅t(yī)王行寬[31]擅長從肝論治心血管疾病，通過多年的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出了“心肝同治”的治療思路，根據(jù)現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者們?cè)谕趵厢t(yī)案及著作中認(rèn)識(shí)到，其主張肝失疏泄功能失調(diào)，首先損害心主血脈的生理功能。這也是為何王老如此強(qiáng)調(diào)治心兼須治肝的論治思想，其認(rèn)為只有肝主疏泄功能正常，心脈才能得以調(diào)和，如此心臟功能才能正常運(yùn)行。

5.1.2.3 五行關(guān)聯(lián)

《素問·陰陽應(yīng)象大論》有云“南方生熱，熱生火，火生苦，苦生心，心生血”。心屬火，肝屬木，根據(jù)《內(nèi)經(jīng)》中描述“木曰曲直”，木有生長、柔和的生理特性，“火曰炎上”，火具有炎熱、光明的生理特性。心與火之間相互聯(lián)系，即心肝互為關(guān)聯(lián)，木火相生，心肝在五行相生關(guān)系中為“母子關(guān)系”，互為根本。兩臟生理病理相互聯(lián)系，即肝木通過生心火進(jìn)而生血脈，心火的溫煦、心血的運(yùn)行需要靠肝的疏泄條達(dá)來維持正常，肝的疏泄條達(dá)又以心血的充足為物質(zhì)基礎(chǔ)?！峨y經(jīng)·第七十七難》有云：“子能令母實(shí)，子能令母虛?！比粜呐K出現(xiàn)病變可累及肝臟，臨床上心臟疾病日久不愈，到后期肝氣郁滯，情志失調(diào)，往往在心功能受損的基礎(chǔ)上合并出現(xiàn)胸脅脹滿等肝臟病變的臨床表現(xiàn)。同樣肝氣郁結(jié)，影響氣血正常運(yùn)行，導(dǎo)致氣滯血瘀，最終瘀阻心脈，引發(fā)心臟疾病。

5.1.2.4 情志關(guān)聯(lián)

《靈樞·本神篇》所言：“肝藏血，血舍魂……心藏脈，脈舍神，隨神往來者，謂之魂?！?心主神志，肝主疏泄。人的精神、意識(shí)和思維活動(dòng)，雖然主要由心主宰，但與肝的疏泄功能亦密切相關(guān)。血液是神志活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。心血充足，肝有所藏，則肝之疏泄正常，氣機(jī)調(diào)暢，氣血和平，精神愉快。肝血旺盛，制約肝陽，使之不亢，則疏泄正常，使氣血運(yùn)行無阻，心血亦能充盛，心得血養(yǎng)，神志活動(dòng)正常。《薛氏醫(yī)案·求臟病》亦云：“肝氣通則心氣和，肝氣滯則心氣乏?！爆F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)情志失調(diào)是慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展的主要誘因之一，因此中醫(yī)學(xué)者們?cè)谛乃ゼ膊〉闹委熒贤瑯幼⒅匾孕臑橹?，兼顧肝臟，從而達(dá)到更好的治療效果。

6 中醫(yī)藥在慢性心力衰竭患者血清甲狀腺激素水平變化中的作用

近年來中醫(yī)藥治療心力衰竭積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)研究表明，中藥及其成分具有多種靶向效應(yīng)的藥理作用，其對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌亢進(jìn)和預(yù)防心室重塑方面有很好的作用。這無疑為臨床治療心衰疾病提供了新的思路與方法。目前在心衰的中醫(yī)治療中，大多數(shù)中醫(yī)學(xué)者基于心衰的病因病機(jī)入手，遵循益氣溫陽的治療大法，并針對(duì)以心為主，兼顧它臟，共同達(dá)到治療的目的及效果，其中從肝論治已經(jīng)取得一定效果，根據(jù)現(xiàn)有研究表明益氣溫陽及從肝論治在治療心衰的同時(shí)也作用于患者的甲狀腺激素水平，有助于更好的改善患者預(yù)后。

6.1 益氣溫陽法對(duì)慢性心力衰竭合并甲狀腺激素水平異常的影響

周紅妮[32]臨床研究發(fā)現(xiàn)益氣溫陽強(qiáng)心湯不僅可以有效治療心衰，還能夠改善心衰患者的甲狀腺功能水平。李慧[33]曾用加味參附顆粒治療心力衰竭合并甲狀腺異常患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不僅可有效縮短心衰治療療程，還能有效糾正甲狀腺激素代謝紊亂。孫曉朋[34]在觀察加味真武湯治療心腎陽虛型慢性心力衰竭的臨床療效中發(fā)現(xiàn)加味真武湯在改善患者的心臟功能同時(shí)，還可以作用于甲狀腺功能，改善甲狀腺激素代謝障礙。李成林[35]運(yùn)用益氣溫陽法治療充血性心力衰竭，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不僅能有效改善心衰患者病情，而且隨著心衰的改善，血清中T3、FT 3、FT4也會(huì)顯著升高，因此，不難看出加用益氣溫陽法對(duì)改善甲狀腺激素水平異常的心力衰竭患者有一定的療效。

6.2 從肝論治慢性心力衰竭對(duì)甲狀腺激素水平的影響

中醫(yī)從肝論治慢性心衰已經(jīng)取得一定的效果。胡德勝[36]發(fā)現(xiàn)活血化瘀、宣痹通脈等心衰常用中藥，如乳香，沒藥，丹參，桃仁，延胡索，紅花，穿山甲，郁金，牛膝，益母草等，絕大多數(shù)入肝經(jīng)。薛金貴[37]運(yùn)用疏肝解郁，活血利水的自擬方(柴胡、枳殼、赤芍、當(dāng)歸、川芎、豬苓、茯苓、白術(shù)、郁金、炙甘草)治療了30例心力衰竭合并抑郁的患者，并與常規(guī)西藥治療組進(jìn)行對(duì)照，研究結(jié)果顯示加用中藥治療后效果優(yōu)于常規(guī)西藥治療組?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家董耀榮教授[38]擅長以理氣疏肝活血治療心系疾病，他主張“以肝論治，心肝同治”的治療原則，臨床治療中喜以柴胡、郁金等疏肝藥物與丹參、紅花等活血藥物相結(jié)合治療心血管疾病。

7 結(jié)語

現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)慢性心力衰竭的病因，病機(jī)和治療都有著一定的認(rèn)識(shí)，并創(chuàng)立了許多有效治療心力衰竭的經(jīng)驗(yàn)方，能夠很好的改善患者預(yù)后，提高生存質(zhì)量。但目前中醫(yī)藥治療心力衰竭的療效評(píng)價(jià)上僅集中于臨床療效上，極少闡述心力衰竭的病理生理機(jī)制。隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展與進(jìn)步，用中醫(yī)藥治療心力衰竭時(shí)不能只簡單地達(dá)到其臨床效果，而還在現(xiàn)代方法的基礎(chǔ)上，對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行闡明。慢性心力衰竭患者的血清甲狀腺激素水平可以用作客觀的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，以判斷疾病的嚴(yán)重程度，預(yù)后和評(píng)估治療效果。但是該機(jī)制尚未明確，需要進(jìn)一步研究。對(duì)于心衰合并甲狀腺激素異常，是否需要行甲狀腺激素替代治療仍然存在較多爭議。雖然目前有研究顯示短期內(nèi)小劑量使用甲狀腺素對(duì)治療心衰有一定效果。但使用甲狀腺激素來治療心衰合并甲狀腺激素異常還處于探索階段。沒有明確治療方案及效果。隨著進(jìn)一步研究，甲狀腺激素可能作為治療心衰合并甲狀腺異常有效方法。目前關(guān)于中醫(yī)藥對(duì)慢性心力衰竭甲狀腺激素的干預(yù)研究仍然有限，雖然部分文獻(xiàn)表明益氣溫陽及從肝論治對(duì)其有一定療效，但其作用機(jī)制還未完全闡明，需通過更多大規(guī)模的基礎(chǔ)及長期臨床研究來支持。