高磷血癥性家族性腫瘤樣鈣質(zhì)沉著癥的發(fā)病機(jī)制，診斷及治療

黃健，李斯明

(廣州市紅十字會(huì)醫(yī)院，暨南大學(xué)附屬?gòu)V州紅十字會(huì)醫(yī)院骨科，廣東 廣州 510220)

0 引言

家族性腫瘤鈣化病(FTC)是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳疾病，臨床表現(xiàn)為鈣磷沉積于關(guān)節(jié)周?chē)浗M織中，尤其是肩部，肘部，髖部，臀部等位置，常伴有脹痛，很少影響關(guān)節(jié)功能，腫塊較大時(shí)容易破潰繼發(fā)感染，患病率未知，病例報(bào)道主要在非洲和中東地區(qū)的兒童和青少年[1]。根據(jù)血磷水平FTC可分為兩種類(lèi)型，一種是正常血磷家族性腫瘤鈣質(zhì)沉著癥(NFTC)，主要和SAMD9錯(cuò)義突變編碼一種腫瘤壞死因子-α反應(yīng)蛋白，引起SAMD9蛋白降解有關(guān)，在反復(fù)發(fā)生創(chuàng)傷的部位容易引起鈣質(zhì)沉著，并伴有炎癥因子的表達(dá)，持續(xù)的疼痛和嚴(yán)重的皮膚感染[2-3]，另一種是高磷血癥性家族性腫瘤樣鈣質(zhì)沉著癥(HFTC)，發(fā)病機(jī)制主要與調(diào)節(jié)磷酸鹽代謝的三個(gè)基因FGF23、N-乙酰半乳糖胺轉(zhuǎn)移酶3 (GALNT3)和α-Klotho[4-6]突變有關(guān)。下面我們重點(diǎn)介紹HFTC的發(fā)病機(jī)制，診斷及治療。

1 發(fā)病機(jī)制

FGF23由骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞分泌的由251個(gè)氨基酸組成的多肽，F(xiàn)GF23，F(xiàn)GF受體1(FGFR1)及其共受體α-Klotho結(jié)合后，下調(diào)磷酸鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NPT2a和NPT2c的表達(dá)，從而減少腎臟的遠(yuǎn)曲小管磷酸鹽的吸收以促進(jìn)尿磷的排泄，F(xiàn)GF23可以抑制1-α-羥化酶的活性減少 1，25-(OH)2-維生素 D產(chǎn)生，從而減少腸道磷酸鹽吸收。也可以抑制甲狀旁腺激素(PTH)的合成，眾所周知，PTH是一種促鈣激素，由甲狀旁腺分泌，表達(dá)鈣敏感受體(CaSR)。作用于遠(yuǎn)端腎小管，通過(guò)瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道V亞家族5(TRPV5)增加鈣的重吸收。同時(shí)，PTH與近端腎小管中的受體PTH1R結(jié)合，刺激活性1，25-二羥基維生素D[1，25(OH)2D的產(chǎn)生。還通過(guò)下調(diào)2a和2c型鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體(NaPi2a和napi-2c)來(lái)抑制磷酸鹽重吸收[7]。

FGF23基因純合或復(fù)雜雜合突變導(dǎo)致FGF23分子不穩(wěn)定，完整具有活性的FGF23(iFGF23)分泌減少，c末端FGF23(cFGF23)升高，最終腎臟磷酸鹽重吸收和腸道鈣磷吸收增加，尿磷排泄減少，導(dǎo)致高磷血癥和骨關(guān)節(jié)周?chē)浗M織鈣磷沉積。在FGF23轉(zhuǎn)錄并翻譯為有活性的蛋白過(guò)程中，GALNT3扮演著重要的作用，它對(duì)FGF23進(jìn)行O-糖基化，保護(hù)FGF23被原蛋白轉(zhuǎn)化酶(可能是弗林蛋白酶)切割成無(wú)活性的C和N末端片段，GALNT3突變導(dǎo)致循環(huán)中iFGF23減少，cFGF23升高[8]。α-Klotho是FGF23與FGF表面受體(主要是FGFR1)結(jié)合發(fā)揮生理活性所必需的輔因子，其中α-Klotho的N端同F(xiàn)GFR1相互作用，另一端C端與FGF23相互作用，這種結(jié)合會(huì)激活MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)，抑制磷在腎近端小管中的重吸收，并抑制NaPi-2a和NaPi-2c轉(zhuǎn)運(yùn)體以及編碼1-α-羥化酶的Cyp27b1基因的表達(dá)，后者的作用是25-二羥基維生素D 3水解為生成1，25(OH)2 d 3[9-10]。α-klotho錯(cuò)義突變會(huì)導(dǎo)致FGF23抵抗，無(wú)法發(fā)揮生理活性，已有一例病例報(bào)告因α-klotho隱性突變導(dǎo)致的HFTC的[11]。

無(wú)論是上述三個(gè)基因中哪個(gè)基因的純合錯(cuò)義突變，可歸因于iFGF23缺乏或抵抗，從而表現(xiàn)出腎小管磷酸鹽的重吸收增加，高磷血癥，1，25(OH)2D3正?；蛏呒瓣P(guān)節(jié)周?chē)つw軟組織鈣化。FGF23，GALNT3純合錯(cuò)義突變通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)顯示iFGF23下降以及cFGF23顯著升高，而α-klotho突變則提示iFGF23和cFGF23都顯著升高[12]。

2 診斷

臨床特點(diǎn)：HFTC的典型特征是皮膚和皮下組織中的異位鈣化，伴有脹痛，容易發(fā)生在關(guān)節(jié)周?chē)?，如肩部，肘部，髖部等，可能與局部壓力或創(chuàng)傷有關(guān)，當(dāng)腫物較大時(shí)可破潰繼發(fā)感染。當(dāng)長(zhǎng)骨受累時(shí)，患者會(huì)出現(xiàn)骨干疼痛，影像學(xué)提示骨膜反應(yīng)和皮質(zhì)骨質(zhì)增生，也被稱(chēng)作骨肥大-高磷血癥綜合征(HHS)[13]。也可伴有其他癥狀，如全身性炎癥，牙髓結(jié)石、眼瞼鈣化、動(dòng)脈和骨髓硬化等[14-15]。實(shí)驗(yàn)室檢查提示腎小管重吸收磷酸鹽(TRP)和血磷升高，血鈣正常，血清1，25(OH)2D值正?；蚱撸橛腥硇匝装Y的HFTC/HHS患者中，C反應(yīng)蛋白(CRP)和血沉(ESR)升高[16]。在X線片和CT上，TC靜止期表現(xiàn)為軟組織內(nèi)較高密度鈣化灶，邊界清晰，團(tuán)塊內(nèi)可見(jiàn)纖細(xì)間隔將其分割成大小不等的結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)相互融合，多呈菜花狀，活動(dòng)期見(jiàn)鈣-液平面，下部為分層狀鈣化(稱(chēng)“沉降征”)；MRI上靜止期表現(xiàn)為 T1WI、T2WI均勻低信號(hào)，當(dāng)靜止期與活動(dòng)期同時(shí)存在時(shí)，T1WI上呈不均勻低信號(hào)結(jié)節(jié)，T2WI上呈低信號(hào)影，內(nèi)夾雜不均勻高信號(hào)；活動(dòng)期可見(jiàn)鈣-液平面，包膜及纖維間隔在各期 T1WI、T2WI均為低信號(hào)，增強(qiáng)掃描可見(jiàn)不同程度強(qiáng)化[17]；在病理學(xué)上TC活動(dòng)期時(shí)，病灶中心可見(jiàn)無(wú)定形或顆粒狀的鈣化物質(zhì)，四周為多核巨細(xì)胞，上皮樣細(xì)胞和慢性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，非活動(dòng)期則僅見(jiàn)鈣化物質(zhì)[18]。

酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清中iFGF23及cFGF23濃度異常將提供FGF23相關(guān)高磷血癥的實(shí)質(zhì)證據(jù)，當(dāng)檢測(cè)結(jié)果中提示iFGF23下降和cFGF23顯著升高時(shí)，我們應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注患者是否有FGF23，GALNT3基因的純合或雙雜合突變。當(dāng)出現(xiàn)iFGF23和cFGF23都顯著升高時(shí)，重點(diǎn)則應(yīng)該放在klotho基因上。最終對(duì)FGF23、GALNT3和klotho進(jìn)行基因檢測(cè)分析發(fā)現(xiàn)純合錯(cuò)義突變或雙雜合錯(cuò)義突變是診斷HFTC的金標(biāo)準(zhǔn)[19]。同時(shí)我們應(yīng)當(dāng)將下列疾病同HFTC作出鑒別診斷，因?yàn)樗鼈冊(cè)谂R床表現(xiàn)為異位鈣化，影像學(xué)檢查中可能與HFTC相似，如腎功能不全、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、維生素D中毒、皮肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、滑膜肉瘤、骨肉瘤以及鈣化性肌腱炎等[20]。如果患者沒(méi)有上述疾病的病史，且腎功能，血清甲狀旁腺素(PTH)和25-羥基維生素D3水平正常，則不太可能繼發(fā)于其他疾病的異位鈣化，同時(shí)結(jié)合患者年齡及家族史，我們應(yīng)該考慮HFTC的可能。

3 治療

由于HFTC是一種比較罕見(jiàn)的疾病，多數(shù)以病例報(bào)告的形式報(bào)道，還沒(méi)有隨機(jī)臨床試驗(yàn)，目前也沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案。治療方式主要包括以下幾個(gè)方面。

(1)低磷飲食：減少磷酸鹽攝入量是非常重要的，推薦HFTC患者將磷酸鹽的攝入量限制為600-800 mg /天(對(duì)于年幼的兒童較少)，但由于許多蛋白質(zhì)含量高的食物，例如奶制品，肉類(lèi)等食物中磷酸鹽和鈣含量豐富，所以這是許多人難以做到的[16]。

(2)磷酸鹽拮抗劑：抑制食物在腸道中磷酸鹽的重吸收，如司維拉姆，氫氧化鋁等藥物，但長(zhǎng)期服用藥物的胃腸道癥狀如：腹痛，惡心，嘔吐等副作用出現(xiàn)使得治療難以維持，而且效果效果有待進(jìn)一步證實(shí)[21-22]。乙酰唑胺，一種碳酸苷酶抑制劑，可促進(jìn)腎臟對(duì)磷酸鹽的排泄，效果不一，一部分人報(bào)道稱(chēng)可以有效降低腎臟磷酸鹽的重吸收降低血磷，另一部分則認(rèn)為對(duì)鈣化腫物沒(méi)有明顯作用[23-24]。

(3)手術(shù)切除：可能是較好的辦法，Aydlin[25]等建議在靜止期才實(shí)施手術(shù)，同時(shí)王軍[26]等認(rèn)為手術(shù)時(shí)應(yīng)將包膜，囊壁及內(nèi)容物徹底清除，但手術(shù)中應(yīng)當(dāng)注意保護(hù)周?chē)５慕馄式Y(jié)構(gòu)，如果有竇道形成，建議將竇道及周?chē)M織一起清除，降低復(fù)發(fā)概率。

(4)抗白介素-1(IL-1)治療：據(jù)報(bào)道，2例全身性炎癥明顯的HFTC患者，接受了IL-1拮抗劑Anakinra或βCanakinumab治療后，顯著降低了血液中炎癥指標(biāo)，而且患者疼痛的癥狀以及TC周?chē)乃[情況得到了明顯的改善[16]。

4 展望

因?yàn)檫@種極具挑戰(zhàn)性的的疾病仍然沒(méi)有根本性的治療方法，在FGF23和GALNT3突變的HFTC患者中，重組FGF23替代將更有效地增加腎臟磷酸鹽排泄，降低血磷水平[27]。選擇性的FGFR1激動(dòng)劑可能有助于抑制klotho突變患者近端腎小管中磷酸鹽的重吸收[28]。最近一種硫代硫酸鈉的局部注射治療的方法，被證明能清除患者表面的異位鈣化，為這類(lèi)疾病的治療提供了新希望[29]。