長(zhǎng)生存期HBV相關(guān)性肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌1例及文獻(xiàn)回顧

東萌，呂颯美，李敏娜，史麗萍*

(1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710021；2.陜西省人民醫(yī)院老年病院消化內(nèi)二科，陜西 西安 710068)

1 病例資料

患者男，69歲，因“肝癌術(shù)后5年余，乏力2周”于2020年7月3日入住陜西省人醫(yī)院消化內(nèi)二科。患者于2014年9月體力勞動(dòng)后出現(xiàn)心悸、氣短，伴少量干咳，偶感頭暈，偶爾夜間出現(xiàn)憋氣，并于當(dāng)年11月收住我院消化內(nèi)二科后查腹部B超示：肝左葉低回聲結(jié)節(jié)(2.7 cm×2.6 cm，邊界欠清，內(nèi)回聲欠均勻回)；上腹部CT增強(qiáng)平掃示：肝左外葉及肝頂部結(jié)節(jié)，血管瘤？于某醫(yī)院行PET檢查示：肝左外葉占位(約2.4 cm)，伴有葡萄糖代謝升高(SUVmax4.0)。依據(jù)患者病史及影像學(xué)檢查，我科高度懷疑肝癌可能，在積極給予抗病毒治療后應(yīng)家屬要求轉(zhuǎn)院治療。2014年12月患者于某醫(yī)院全麻下行肝左葉切除術(shù)，術(shù)后病理結(jié)果示：(肝左外葉)惡性腫瘤，形態(tài)結(jié)合免疫組化結(jié)果支持中分化膽管細(xì)胞癌，切緣未見腫瘤組織。術(shù)后復(fù)查影像學(xué)檢查提示肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。5年來(lái)先后6次在某醫(yī)院行肝動(dòng)脈DSA+灌注+栓塞術(shù)，聯(lián)合胸腺肽α治療，半年前行肝內(nèi)病灶I(lǐng)125粒子植入術(shù)，先后行PD-1治療3次。于我院復(fù)查腹部B超示：肝內(nèi)顯示大小不等的中強(qiáng)回聲結(jié)節(jié)及包塊，較大一個(gè)約 5.8 cm×4.0 cm?；颊?周前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)乏力，感燒心、惡心、腹脹，大便3～4次/日，小便呈茶色尿，2年內(nèi)體重減輕 15 kg。行上腹部CT示：肝內(nèi)多發(fā)團(tuán)片狀、斑片狀稍低密度影，肝右葉包膜下鈣化灶。血常規(guī)：WBC 3.93×109/L，RBC 3.75×1012/L，PLT 118×109/L，HGB 126 g/L；尿常規(guī)：葡萄糖 1+，蛋白質(zhì) 2+，膽紅素 1+，尿膽原 +-，潛血 2+，酮體 +-；肝腎功離子：ALT 70 U/L，AST 70 U/L，ALP 230 U/L，GGT 444 U/L，DBIL 7.8 μmol/L，ALB 39.6 g/L；腫瘤標(biāo)志物：CEA 5.28 ng/mL，AFP 516 ng/mL，CA-50 47.21 U/mL。為求進(jìn)一步治療收入我院消化內(nèi)二科?；颊呒韧砸倚筒《拘愿窝?0年，規(guī)律服用抗病毒藥物治療5年；高血壓病、2型糖尿病5年；焦慮癥、不寧腿綜合征3年。

患者入院前曾在外院腰椎核磁檢查提示腰椎骨轉(zhuǎn)移可能，骨掃描提示代謝活躍，入院后再次復(fù)查核磁提示腰2椎體內(nèi)斑片狀異常，考慮轉(zhuǎn)移瘤可能。向患者及家屬告知病情后，其表示由于患者此時(shí)疼痛已緩解，拒絕行化療，要求先對(duì)癥支持治療，我科暫予以保肝、抑酸、營(yíng)養(yǎng)支持、積極控制血糖等治療。入院后患者出現(xiàn)血尿，泌尿系超聲顯示膀胱右后壁實(shí)質(zhì)包塊，考慮 Ca。其他相關(guān)檢查包括：尿常規(guī)提示葡萄糖 2+，蛋白質(zhì) 3+，尿膽紅素 2+，潛血 3+；糞便隱血試驗(yàn)提示隱血試驗(yàn)弱陽(yáng)性；TAP示被檢者體內(nèi)異常糖鏈糖蛋白含量異常，凝聚物較小。我院腫瘤內(nèi)科醫(yī)師及泌尿外科會(huì)診后建議行膀胱鏡檢及活檢，明確膀胱內(nèi)占位病理性質(zhì)，如果為膀胱原發(fā)性腫瘤，則需進(jìn)一步行肝臟穿刺活檢以判斷是原手術(shù)切除后的膽管細(xì)胞癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，還是新發(fā)的肝細(xì)胞癌。而后患者于外院行膀胱鏡下膀胱癌切除術(shù)，術(shù)后病理示：膀胱低級(jí)別尿路上皮癌。術(shù)后患者進(jìn)行膀胱灌注治療，由于對(duì)藥物反應(yīng)過(guò)大，患者及家屬放棄灌注治療，目前患者僅行免疫調(diào)節(jié)治療及對(duì)癥、營(yíng)養(yǎng)支持治療，一般情況尚可。

2 討論

ICC起源于肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞，是發(fā)生于膽管二級(jí)以下分支的腺癌[1]，位于第二級(jí)膽管的近端，約占原發(fā)性肝癌的10%～20%，僅次于罕見的肝細(xì)胞癌，并在膽管癌中占不到10%[2]。ICC是一種侵襲性膽道癌，具有獨(dú)特的解剖、分子和臨床特征，使其有別于其他侵襲性膽道癌。雖然ICC仍相對(duì)罕見，但其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)[3]。目前手術(shù)切除仍是ICC首選治療方法，但由于ICC沒(méi)有明確的臨床癥狀，早期難以發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者在確診時(shí)往往已發(fā)展到晚期，只有近三分之一的患者適合手術(shù)切除，手術(shù)復(fù)發(fā)率為60%～70%。因此，術(shù)后輔助治療史有必要的[4]。ICC的總體預(yù)后仍然非常差，無(wú)法手術(shù)切除的患者5年生存率不到10%。此外，以往報(bào)道的肝切除患者術(shù)后的出血率也不樂(lè)觀，5年生存率為30%～35%[5]。

原發(fā)性ICC的發(fā)生與慢性持續(xù)性HBV感染有密切關(guān)系，但迄今為止，HBV在ICC中的發(fā)生機(jī)制尚不清楚。有研究表明HBV的x基因及其蛋白(HBxAg)可能在肝癌的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用，已發(fā)現(xiàn)肝癌患者血清中含有較高的抗HBx，檢出率為85.7%[6]。HBV感染的ICC患者應(yīng)根據(jù)其獨(dú)特的臨床病理特征和良好的預(yù)后與其他ICC病例進(jìn)行區(qū)分，化療開始前應(yīng)進(jìn)行乙肝病毒感染篩查?？共《局委熆深A(yù)防HBV的再激活[7]。

ICC最常見的傳播途徑是肝內(nèi)累及靜脈系統(tǒng)，最常見的復(fù)發(fā)部位是肝臟，其他常見的復(fù)發(fā)部位包括淋巴結(jié)、腹膜和肺[8]，而骨轉(zhuǎn)移是相對(duì)少見的，且最常發(fā)生在遠(yuǎn)端骨骼。膽管癌已知會(huì)引起骨轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致疼痛、神經(jīng)功能障礙和骨折的風(fēng)險(xiǎn)。本例患者此次就診前出現(xiàn)腰痛，行影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腰椎椎體異常，骨掃描提示代謝活躍，且這次來(lái)院AFP升高明顯，我們考慮為膽管細(xì)胞癌復(fù)發(fā)并伴腰椎骨轉(zhuǎn)移。我們查閱了相關(guān)病例，發(fā)現(xiàn)目前報(bào)道的病例非常少，ICC轉(zhuǎn)移到脊柱是非常罕見的現(xiàn)象。由于影像學(xué)和臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，ICC轉(zhuǎn)移至脊柱的明確診斷需通過(guò)病理學(xué)和免疫組化來(lái)確定。膽管癌脊柱轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差，根據(jù)過(guò)往研究及已有文獻(xiàn)，中位生存期為3.7～5.0個(gè)月[9]。轉(zhuǎn)移性疾病的手術(shù)目標(biāo)是減輕癥狀，而不是提高生存率，所以應(yīng)當(dāng)考慮姑息性脊柱手術(shù)。當(dāng)病灶過(guò)于廣泛或難以切除時(shí)，可采用放射治療。研究發(fā)現(xiàn)，放療加或不加化療可減輕高達(dá)90%的短期癥狀患者的疼痛[10]。

晚期患者可表現(xiàn)出一系列癥狀，包括體重減輕、乏力、腹部不適、肝腫大或可觸及腹部腫塊。目前治療晚期或復(fù)發(fā)ICC的選擇是有限的，常規(guī)化療、放療或放化療聯(lián)合均不能達(dá)到令人滿意的效果。晚期ICC手術(shù)切除率低，復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差，切除的完整性(R0)、腫瘤的數(shù)量(單個(gè)與多個(gè))、是否存在血管侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是最重要的預(yù)后決定因素[11]。ICC的治療需要一個(gè)協(xié)調(diào)的、多學(xué)科的方法來(lái)優(yōu)化生存，因此探索新的有效的治療策略是迫切的。研究發(fā)現(xiàn)LKB1(Liver kinase B1)通過(guò)抑制癌細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化和免疫檢查點(diǎn)PD-L1(細(xì)胞程序性死亡-配體1)，在抑制ICC中發(fā)揮重要作用。LKB1在ICC細(xì)胞和組織中表達(dá)水平較低，LKB1下調(diào)可上調(diào)ICC細(xì)胞的增殖、遷移、粘附基質(zhì)能力和EMT，并且能夠抑制ICC細(xì)胞表面PD-L1的表達(dá)，LKB1可能是ICC臨床診斷和免疫治療的潛在靶點(diǎn)[12]。最新更新的NCCN指南建議錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)或微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)的ICC患者使用PD-1阻滯，17%的患者對(duì)PD-1抑制劑有顯著反應(yīng)。對(duì)于不能切除的ICC推薦姑息治療，如經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)、射頻消融(RFA)、放療和化療，吉西他濱+順鉑(GC)和吉西他濱+SI (GS)被廣泛用作無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性ICC的標(biāo)準(zhǔn)化療[13]。

有資料[14]顯示肝內(nèi)復(fù)發(fā)患者的生存率優(yōu)于其他復(fù)發(fā)類型的患者，腫塊型ICC的預(yù)后好于浸潤(rùn)型及管內(nèi)生長(zhǎng)型，乙型肝炎相關(guān)性ICC有較高的術(shù)后生存率[15]。本例患者過(guò)往有20年慢性乙型肝炎病史，在術(shù)后出現(xiàn)了肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，并于術(shù)后5年出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移，從確診ICC至此該名患者的生存時(shí)間已超過(guò)5年，這個(gè)結(jié)果與資料是相符的。為了分析ICC患者獲得長(zhǎng)生存期的影響因素，我們復(fù)盤該患者的治療手段，除了外科手術(shù)治療以外，患者5年期間持續(xù)使用胸腺肽α(Thymosin alpha-1，Tα-1)及抗病毒藥物治療，我們查閱了文獻(xiàn)資料后推測(cè)Tα-1對(duì)于ICC預(yù)后有重要的良性影響，或許可以解釋為本例患者獲得長(zhǎng)生存期的重要原因之一。Tα-1作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，對(duì)T細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等具有多效活性[16]，在傳染病中最明確的臨床適應(yīng)證是慢性乙型肝炎和丙型肝炎[17]。對(duì)于HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎，Tα-1可促進(jìn)疾病緩解和終止HBV復(fù)制，且無(wú)明顯副作用。據(jù)研究，Tα-1可能是通過(guò)增強(qiáng)免疫應(yīng)答和增強(qiáng)特異性淋巴細(xì)胞功能，促進(jìn)內(nèi)源性抗病毒免疫應(yīng)答，提高宿主細(xì)胞免疫機(jī)制清除HBV感染肝細(xì)胞的有效性和協(xié)調(diào)性[18]來(lái)實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用。Tα-1可以整體顯著增加HCC患者無(wú)復(fù)發(fā)生存率以及患者肝功能與乙肝相關(guān)肝癌術(shù)后治療[19]。Tα-1治療的生存益處可能大于其他輔助治療，并且該治療可能適用于更大范圍的HCC患者[20]。Tα-1療法用于CHB的治療可以是單一療法，也可以與其他藥物聯(lián)合使用[19]。研究[21]表明，無(wú)論是單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用Tα-1，都有助于抑制HBV病毒。使用Tα-1單藥治療HBV與IFN效果一樣或更好，特別是在對(duì)IFN應(yīng)答率低的人群中(例如，垂直傳播HBV；既往對(duì)其他治療無(wú)反應(yīng)者；高HBV-DNA水平的免疫耐受患者)。Tα-1可降低腫瘤化療毒性，顯著改善腫瘤患者的生活質(zhì)量，其次可以改善對(duì)疫苗的反應(yīng)，這在老年人和患有終末期腎病的人身上得到了證明。接受Tα-1治療的患者在治療期間很少有嚴(yán)重的藥物相關(guān)毒性反應(yīng)。

總之，早期診斷并手術(shù)切除是ICC患者獲得長(zhǎng)期生存的黃金標(biāo)準(zhǔn)。臨床工作中如果遇到有右上腹隱痛不適的中年以上患者，應(yīng)重視肝臟的影像學(xué)檢查，如發(fā)現(xiàn)肝實(shí)質(zhì)占位病變[22]，肝內(nèi)病變附近的肝包膜收縮和膽道擴(kuò)張，膽管壁局限性增厚，或擴(kuò)張膽管內(nèi)有結(jié)節(jié)狀或乳頭狀軟組織腫塊，應(yīng)高度懷疑ICC[23]。應(yīng)用影像學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)早期腫瘤，對(duì)進(jìn)展期腫瘤選擇安全有效的手術(shù)方案以及敏感的術(shù)后輔助放化療是改善ICC患者預(yù)后的重要途經(jīng)[24]。對(duì)于CHB患者，應(yīng)重視定期或不定期隨訪，通過(guò)個(gè)體化的干預(yù)減緩肝炎的慢性化進(jìn)程，減少向肝硬化、肝癌進(jìn)展的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量。另外，Tα-1可改善ICC患者預(yù)后，提高總生存率，且具有周期短、劑量小、不良反應(yīng)少、價(jià)格較干擾素低的優(yōu)點(diǎn)，效果較好，值得臨床推廣使用。