血液透析通路通暢性的藥物研究進展

林翔，劉玲

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 泌尿腎病中心，重慶 401336)

0 引言

1990年以來，慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)患者數(shù)量逐年升高，其發(fā)病率增加了89%，患病率增加了87%，死亡率增加了98%[1]。CKD會逐漸向終末期腎病發(fā)展。而作為主要治療方法之一的血液透析，需一條透析通路.根據(jù)內(nèi)瘺材料不同又可分為自體動靜脈內(nèi)瘺(arteriovenous fistula，AVF)和人造血管動靜脈內(nèi)瘺(arteriovenousgraft，AVG)。一條成功手術(shù)并維護得好的動靜脈內(nèi)瘺，是CKD患者透析治療的保障。然而，不論是AVF或是AVG，血栓形成都不少見，法國的一項多中心研究發(fā)現(xiàn)1年內(nèi)血液透析患者血管通路血栓形成事件率達到8.8%[2]。血栓形成的機制被認為涉及靜脈內(nèi)膜增生與平滑肌細胞的涌入，導(dǎo)致管腔狹窄，并表達細胞因子，如內(nèi)皮素，血小板衍生生長因子和腫瘤生長因子-β，如果不治療最終可能導(dǎo)致血管完全閉塞和通路血栓形成[3]。內(nèi)瘺血栓或狹窄一旦診斷，可采取包括外科手術(shù)、經(jīng)皮血管腔成形術(shù)、放射治療等措施[4]，如無法處理則應(yīng)重新制作內(nèi)瘺。這大大增加了CKD患者經(jīng)濟負擔(dān)，同時也影響其生活質(zhì)量。為此，不少研究者試圖尋找到安全、有效的藥物，通過減少氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，減少動靜脈瘺血栓發(fā)生率及干預(yù)率。除了傳統(tǒng)的抗血小板藥物，近年來亦有諸如魚油、他汀類藥物、重組人I型彈性蛋白酶(Human type I pancreatic elastase，PRT-201)等藥物被用于改善血管通路通暢性。本文對上述藥物在動靜脈內(nèi)瘺保護的研究進行綜述。

1 抗血小板藥物

常用于保護血管通路藥物研究的有阿司匹林和氯吡格雷。阿司匹林可使環(huán)氧化酶失活，阻斷了花生四烯酸轉(zhuǎn)化為血栓烷A2的途徑，抑制血小板聚集，降低血栓形成風(fēng)險。氯吡格雷通過選擇性地抑制二磷酸腺苷達到抑制血小板聚集的功效[5,6]。

抗血小板治療可在患者手術(shù)建立動靜脈瘺后就開始使用，它有著促進內(nèi)瘺更早成熟、提高瘺口通暢率、延長瘺口使用時間等優(yōu)點。以手術(shù)后為起點，抗血小板組12個月的瘺口通暢率顯著高于非抗血小板組(P=0.008)。與非抗血小板組相比，使用抗血小板藥物治療的患者在12個月時內(nèi)瘺一期通暢率損失降低了13%[7]。相比于未使用抗血小板治療患者，長期服用阿司匹林的患者一期通暢率損失的比值比為0.21(0.11～0.39)，而氯吡格雷為0.76(0.74～0.79)[8]。術(shù)后早期使用阿司匹林可能在預(yù)防內(nèi)瘺血栓形成及促進內(nèi)瘺成熟方面都有一定作用[9]。溫靜等人對人工血管造瘺術(shù)后病人的回顧性研究，亦發(fā)現(xiàn)使用抗血小板藥物對AVG自體靜脈近靜脈吻合口的通暢具有獨立保護性因素[10]。但是，對于降低一期通暢損失率，聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷并不比單獨使用阿司匹林的效果更好[11]。此外，未接受抗血小板治療的患者與接受抗血小板治療的患者相比，其住院期間死亡的風(fēng)險增加了12倍[7]。但亦有研究不認同阿司匹林的內(nèi)瘺保護作用。同樣是在動靜脈內(nèi)瘺成型術(shù)后使用阿司匹林或者安慰劑，1年內(nèi)阿司匹林組和安慰劑組內(nèi)瘺失效的風(fēng)險相似，分別為45%和43%[12]。

其他抗血小板藥物，如蛋白酶激活受體的抑制劑——伏拉帕沙。它通過蛋白酶激活受體的競爭性抑制作用，抑制血小板聚集和血栓形成，從而減少內(nèi)皮的激活和炎癥[13]。有學(xué)者曾進行此方面研究，但因財政支持的取消而提前終止，尚無充足實驗數(shù)據(jù)證明其對動靜脈瘺通暢性的保護效應(yīng)[14]。

目前仍缺乏大型隨機對照實驗，以證明經(jīng)典的或新型的抗血小板藥物，能夠提高動靜脈內(nèi)瘺術(shù)后1年內(nèi)的一期通暢率。同時從機制上，抗血小板藥物有致出血的副作用，使用氯吡格雷的患者胃腸道出血率增加是得到證實的[8,15]。再考慮到CKD患者本身疾病導(dǎo)致血小板功能障礙，血管壁鈣化及凝血機制異常，本就比非ERSD患者的出血風(fēng)險大[16]，故目前仍不能把抗血小板治療作為保護CKD患者動靜脈瘺的常規(guī)治療方案，需進一步研究權(quán)衡其利弊以指導(dǎo)臨床用藥。

2 魚油

魚油中發(fā)現(xiàn)的ω-3多不飽和脂肪酸可能有益于促進血管通路成熟和減少血栓形成，不僅抑制血小板聚集，而且還降低血液粘度，改善紅細胞彈性，促進血管擴張[17]，抑制平滑肌細胞增殖，和減少炎癥[18]。

對于包含自體及人造的動靜脈內(nèi)瘺術(shù)后患者來說，在術(shù)后服用魚油(4g/d)持續(xù)3個月，雖然可以降低新創(chuàng)動靜脈瘺的干預(yù)率，特別是急性血栓形成的干預(yù)[19]，卻并不能降低1年內(nèi)的血栓形成風(fēng)險及內(nèi)瘺失效率[12]。如果把時間服用魚油(4g/d)的時間延長到1年，1年內(nèi)患者的內(nèi)瘺血栓事件發(fā)生頻率將會降低一半(1.71%)，與此同時也可以減少維持動靜脈內(nèi)瘺通暢性的干預(yù)次數(shù)[20]。但相較于未服用魚油的動靜脈內(nèi)瘺術(shù)后患者，不論是服用3個月還是1年的魚油，它們均不能提高首次動靜脈內(nèi)瘺手術(shù)后1年內(nèi)的一期通暢率，也不會延后初次干預(yù)的時間[12,19-21]。

雖然理論上魚油可能對血液透析通路的成熟及延長通路的使用時間有幫助，但已經(jīng)實施的為數(shù)不多的臨床研究并不能佐證這一觀點，而目前尚未有對魚油潛在危害的研究。需要更大的隨機對照試驗來驗證魚油在動靜脈內(nèi)瘺保護上的有效性和安全性。

3 他汀類藥物

他汀類藥物能夠有效地調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，可明顯降低膽固醇與低密度脂蛋白，同時也對降低甘油三酯有一定作用。通過降低低密度脂蛋白，他汀類藥物能夠改善血管通暢性，對心、腎有特殊保護作用[22]。同時，服用他汀類藥物也能使終末期腎臟病患者5年全因死亡率減半[23]。此外，他汀類藥物在動物和細胞研究中已多次被證明在預(yù)防AVF狹窄方面具有有益的作用。辛伐他汀通過減少血管內(nèi)皮生長因子A和基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達來減少靜脈新生內(nèi)膜增生和血管平滑肌增生[24]。瑞舒伐他汀有增加糖尿病大鼠AVF肢體血流量的作用，這與其抗炎作用有關(guān)及內(nèi)皮功能改善有關(guān)[25]。阿托伐他汀已被證明可以減少人類平滑肌細胞的增殖、遷移和通過基質(zhì)屏障[26]。CUI J等人的動物實驗發(fā)現(xiàn)[27]，阿托伐他汀在第7天顯著減少纖維蛋白沉積，在第7天和第14天顯著減少巨噬細胞聚集。從結(jié)構(gòu)上看，阿托伐他汀促進了良好的靜脈肢體外向重塑，保存了動靜脈內(nèi)瘺的血流量，并延長了原發(fā)性動靜脈內(nèi)瘺的通暢期至第42天。這些發(fā)現(xiàn)為他汀類藥物改善實驗性動靜脈瘺的通暢性和成熟性提供了新的體內(nèi)證據(jù)。

在動靜脈內(nèi)瘺成型術(shù)后開始服用他汀類藥物，可以使2年內(nèi)血管通路生存期顯著延長(log-ranch檢驗，P=0.004)[28]。在多變量分析中，他汀類藥物治療與更好的血管通路結(jié)果顯著相關(guān)，在未調(diào)整的模型中，危險比為0.71(95%CI0.52-0.97P=0.028)；調(diào)整協(xié)變量后的危險率為0.63%(95%CI0.45-0.88P=0.007)。但Birch，N等人[29]的回顧性研究顯示：對于動靜脈內(nèi)瘺的一期通暢時間，他汀組平均為16.5個月，非他汀組為15.8個月(P=0.49)。使用他汀類藥物的患者狹窄再發(fā)的平均間隔時間為8.9個月，非他汀類藥物組為7.3個月(P=0.25)。

總的而言，雖然已在多個動物實驗或細胞實驗中證實了他汀類藥物預(yù)防AVF狹窄及血栓形成的作用，但它在臨床研究中得到的證實并不多，甚至有些研究的結(jié)論否定他汀類藥物的血液透析通路保護作用。這可能與血管鈣化相關(guān)。理論上服用他汀類藥物的糖尿病患者更多，這類患者有更明顯的血管鈣化，這種情況會阻礙他汀類藥物對AVF的保護作用。因此需要有在設(shè)計上更加合理，去除了這部分混雜因素的研究來證實其作用。

4 重組人I型彈性蛋白酶

在灌注肌電圖上對動脈節(jié)段的研究發(fā)現(xiàn)，以PRT-201 3.6 mg/mL處理30min后，脛前動脈直徑平均增加0.786±0.21 mm；脛后動脈平均直徑增加0.586±0.30 mm[30]。在生理壓力下，彈性纖維限制動脈直徑。PRT-201處理的環(huán)在任何水平的拉伸下都經(jīng)歷了較少的張力，因此相對于載體處理的環(huán)，順應(yīng)性和應(yīng)力-應(yīng)變曲線發(fā)生了移動，從而預(yù)測了體內(nèi)動脈的擴張[31]。通過該機制擴大血管腔面積，可延長因內(nèi)膜增生逐漸積累而導(dǎo)致的臨界腔狹窄時間，從而提高移植物的存活率。較低的PRT-201劑量可導(dǎo)致外膜部分碎裂，由于外膜內(nèi)彈性蛋白片段具有趨化性，因此可抑制外膜肌成纖維細胞向內(nèi)膜遷移，從而減少內(nèi)膜增生的形成[32]。

PRT-201和其他胰腺彈性蛋白酶可被血液中存在的抗蛋白酶失活，因此必須將PRT-201應(yīng)用于血管外部。目前的臨床研究，尚未發(fā)現(xiàn)動靜脈內(nèi)瘺成型術(shù)中使用PRT-201的副作用[33-35]。在動靜脈內(nèi)瘺成型術(shù)完成后，馬上于瘺口局部使用PRT-201，可以增加動靜脈內(nèi)瘺血流量，從而促進瘺口成熟，減少狹窄及血栓形成風(fēng)險。低(0.01和0.03 mg)、中(0.1、0.3、1.0 mg)和 高(3.0、6.0、9.0 mg)三 組 不 同 劑 量 的PRT-201，分別能增加術(shù)中血流量19%(P=0.34)、36%(P=0.09)和46%(P=0.02)[33]。

但亦有研究呈相反觀點。在創(chuàng)建頭靜脈-橈動脈瘺后，立即于手術(shù)暴露的流入動脈、吻合口和流出靜脈局部使用0.0033至9mgPRT-201或安慰劑溶液。隨后分別在1、2、6周和3、6、9、12個月進行評估。結(jié)果顯示在使靜脈內(nèi)徑或血流量增加25%、成熟率或減少管腔狹窄的比例方面，使用PRT-201并不比使用安慰劑更有優(yōu)勢[34]。然而一項對其他劑量PRT-201的研究發(fā)現(xiàn)[35]，在頭靜脈-橈動脈瘺患者的亞組中，內(nèi)瘺成型術(shù)中局部使用10mg或30mg的PRT-201，術(shù)后3月瘺管成熟率分別為74%(P=0.17)和93%(P=0.01)，而服用安慰劑者僅有47%。此外，在減少術(shù)后干預(yù)上，PRT-201也顯示了其作用，PRT-201組的PP中位數(shù)天數(shù)顯著多于安慰劑組，二者分別為365天和125天，1年內(nèi)頭靜脈-橈動脈瘺一期通暢喪失的風(fēng)險在在30毫克組顯著降低(HR，0.37；P=0.02)。

PRT-201在對動靜脈內(nèi)瘺是否有保護作用尚無定論，30mgPRT-201在動靜脈瘺外表面一次性局部應(yīng)用可能是最有效的[35]。作為一種較新的藥物，仍需更多的大型、多中心隨機對照實驗來證實其效果，及找到一種保護動靜脈內(nèi)瘺的最佳劑量。

5 小結(jié)及展望

對血液透析血管通路的保護上，抗血小板藥物并沒有充分證實其有確切功效，而其致出血副作用又是存在的，故臨床上使用較少，即使有部分病人使用過一段時間，也可能因最常見的消化道出血而終止治療，以后此類藥物的進一步研究和應(yīng)用也是不令人樂觀的；魚油、他汀類藥物和PRT-201的安全性得到證實，但這三者仍沒有足夠的臨床研究數(shù)據(jù)來證明其對血液透析血管通路的保護作用?，F(xiàn)在，隨著血液透析技術(shù)不斷進步，患者透析齡的不斷增長[1]，保護好血液透析通路的任務(wù)就會越來越重，然而目前尚未有經(jīng)過證實的安全可靠的保護性藥物，故在這一方面可能需要更多的學(xué)者來進行研究。