補(bǔ)腎化痰祛瘀法治療阿爾茨海默病研究進(jìn)展※

陽(yáng)晶晶 馬若夢(mèng) 宋鑫宇 蔣成婷 鐘達(dá)源 鄧奕輝 宋禎彥

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院2020級(jí)碩士研究生，湖南 長(zhǎng)沙 410208)

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以進(jìn)行性的認(rèn)知功能障礙和記憶能力損害為主要臨床表現(xiàn)，給人們的健康、家庭及社會(huì)生活帶來(lái)嚴(yán)重危害。據(jù)報(bào)道，2000—2018年美國(guó)報(bào)告的AD死亡人數(shù)上升了146.2%，預(yù)計(jì)到本世紀(jì)中葉，美國(guó)65歲以上的AD患者可能增加到1.38億，我國(guó)AD患者已達(dá)600多萬(wàn)[1-2]。AD屬中醫(yī)學(xué)“呆病”“健忘”等范疇，病因病機(jī)多從虛、實(shí)論述，其病機(jī)屬本虛標(biāo)實(shí)，正虛為本，痰濁、血瘀為標(biāo)，其病位以腎為主，與肝、脾、心密切相關(guān)，其證型以腎虛髓減證型最為常見(jiàn)，又以痰濁、瘀血為其發(fā)展和加重的關(guān)鍵因素[3-6]，臨床治療上以補(bǔ)腎治本，佐以化痰祛瘀治標(biāo)，取得了較好療效，且中醫(yī)藥治療腎虛痰瘀型AD相對(duì)于西藥臨床療效更佳[7]?，F(xiàn)將中醫(yī)補(bǔ)腎化痰祛瘀法治療AD的理論源流及臨床研究、實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展綜述如下。

1 腎虛痰瘀型AD的中醫(yī)源流

1.1 腎虛精虧，髓減腦消是AD致病之本 腎藏精，精是構(gòu)成人體的基本物質(zhì)?！鹅`樞·經(jīng)脈》云：“人始生，先成精，精成而腦髓生?！泵鳌だ顣r(shí)珍《本草綱目·辛夷·發(fā)明》中明確提出“腦為元神之府”，說(shuō)明腦與人的精神活動(dòng)有關(guān)。清·王清任《醫(yī)林改錯(cuò)·卷上·腦髓說(shuō)》云“靈機(jī)記性不在心在腦”“小兒無(wú)記性者，腦髓未滿；高年無(wú)記性者，腦髓漸空”，也就是說(shuō)人的記憶與腦髓充足與否有直接關(guān)系。清·唐宗海《中西匯通醫(yī)經(jīng)精義·下卷·全體總論》云：“蓋腎精生髓，由脊上行以入于腦，是為髓海。”《素問(wèn)·逆調(diào)論》云：“腎不生，則髓不能滿?！鼻濉ず螇?mèng)瑤《醫(yī)碥·健忘》亦云：“在下為腎，在上為腦，虛則皆虛?！闭f(shuō)明腦雖為髓海，卻只為聚髓處，而非生髓之處，腎藏精生髓，通于腦，充盈腦髓，腎精充盛則腦髓充盈，腎精虧虛則髓海不足而致AD?！鹅`樞·本神》曰：“所以任物者謂之心，心有所憶謂之意，意之所存謂之志?！奔粗感慕邮芊从巢①A存外界客觀事物映像謂之志，《靈樞·本神》亦云“腎藏精，精舍志”，說(shuō)明腎精生髓養(yǎng)腦，維持人的識(shí)記能力。腎藏志，主伎巧，《素問(wèn)·靈蘭秘典論》云“腎者，作強(qiáng)之官，伎巧出焉”，說(shuō)明腎精足則髓海充，動(dòng)作輕勁而精巧靈敏，反之，腎之精氣不足，可致髓海失充，而致動(dòng)作疲懶遲緩，頭昏健忘，神明不用，正如清·程國(guó)彭《醫(yī)學(xué)心悟·健忘》所云：“腎主智，腎虛則智不足，故喜忘其前言。”

1.2 痰凝血瘀是AD致病之標(biāo)

1.2.1 腎虛生痰 《素問(wèn)·逆調(diào)論》稱“腎者水臟，主津液”，腎主水為腎的重要生理功能，即腎可主持、調(diào)節(jié)人體水液代謝。《素問(wèn)·水熱穴論》曰“腎者，胃之關(guān)也，關(guān)門不利，故聚水而從其類也”，說(shuō)明水液代謝與腎臟有關(guān)。清·林珮琴《類證治裁·痰飲》中曰“若夫腎陽(yáng)虛，火不制水，水泛為痰……”“腎陰虛，火必爍金，火結(jié)為痰，為痰火上升，故稠而濁”，說(shuō)明痰的形成離不開(kāi)水的參與。腎中腎陰、腎陽(yáng)乃諸臟腑陰陽(yáng)之根本，臟腑的功能活動(dòng)皆受腎陰、腎陽(yáng)的調(diào)節(jié)，腎陽(yáng)溫煦蒸化，則諸臟腑水液代謝正常，腎陰充足，則津液生成有源；腎陽(yáng)虛則臟腑氣化功能失司，水液停滯，聚集生痰；腎陰虛，一則津液生成不足，可生虛火，虛火又可煎熬津液而為痰，二則可致肺金失潤(rùn)，肺失清肅，肺不布津而為痰。

1.2.2 腎虛致瘀 腎藏精，精生髓，精髓乃化生血液的基本物質(zhì)；腎為生氣之根，腎精化生元?dú)饪杉ぐl(fā)、推動(dòng)臟腑功能而助生血。清·王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》云：“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血管無(wú)氣，必停留而瘀。”若腎精匱乏，則元?dú)獠蛔?，一則血液生成乏源，二則氣虛推動(dòng)無(wú)力，血液運(yùn)行遲緩不暢而致瘀。腎中陽(yáng)氣可溫煦血液以助其正常運(yùn)行，腎陽(yáng)衰微則溫煦失司，血脈寒凝，血行不暢而成瘀。此外，腎陽(yáng)亦可資助脾陽(yáng)而助氣血生化，腎乃先天之本，脾乃后天之本，氣血生化之源，腎陽(yáng)不足，則可致脾失溫煦，氣血生化乏源，氣虛則無(wú)力推動(dòng)血液運(yùn)行，血虛則脈道涸澀不暢而致血瘀。

1.2.3 痰瘀互結(jié)，加重AD 痰瘀互結(jié)，互為因果。隋·巢元方《諸病源候論》曰：“諸痰者，此由血脈壅塞，飲水積聚而不消散，故成痰也?！闭J(rèn)為瘀可致痰，清·唐宗?！堆C論·咳嗽》亦指出：“須知痰水之壅，由瘀血使然?！痹ぶ斓は兜は姆āぬ凳穭t曰：“痰挾瘀血，遂成窠囊。”痰、瘀均為陰邪，同氣相求，既可因瘀生痰，亦可因痰生瘀。痰瘀均可加重AD發(fā)生?！鞍俨〗杂商底魉睢保禎醿?nèi)阻可擾亂心神，蒙蔽清竅，進(jìn)而出現(xiàn)神識(shí)障礙，《丹溪心法·痰十三》有云：“痰在膈間，使人癲狂，或健忘”，清·陳士鐸《辨證錄·呆病門(六則)》亦認(rèn)為“痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清，而成呆病矣”；痰影響人的神志，清·陳士鐸《石室秘錄·禾病》云“痰勢(shì)最盛，呆氣最深”，漢·張仲景《傷寒論》中記載“其人喜忘者，必有蓄血。所以然者，本有久瘀血，故令喜忘”，清·唐宗海《血證論·健忘》亦云“凡心有瘀血，亦令健忘”，說(shuō)明痰的嚴(yán)重程度影響了AD的嚴(yán)重程度，痰濁阻滯日久可致血瘀，瘀血流注于腦而蒙蔽清竅，又可加重AD的發(fā)生。

可見(jiàn)，AD病機(jī)復(fù)雜，為本虛標(biāo)實(shí)之證，腎虛髓虧是AD致病之本，由此產(chǎn)生的痰瘀互阻、蒙蔽清竅是AD的致病之標(biāo)。

2 臨床研究

基于中醫(yī)古籍文獻(xiàn)理論的指導(dǎo)，許多醫(yī)家從腎虛痰凝血瘀論治AD，以具有補(bǔ)腎化痰祛瘀功效的方藥防治AD，并根據(jù)AD患者的病情采用單方治療、聯(lián)合針灸治療、聯(lián)合西藥治療等不同治療手段，在臨床上均取得了良好效果。

2.1 單方治療 歷代醫(yī)家基于AD本虛標(biāo)實(shí)，即腎虛髓虧、痰濁血瘀的病機(jī)，以補(bǔ)腎、化痰、祛瘀法為基本治則治法，以補(bǔ)腎、化痰、祛瘀功效的中藥為基本方，創(chuàng)立了不少治療AD的中藥復(fù)方。明·王肯堂《證治準(zhǔn)繩·類方·健忘》中提及的“大益智散、讀書(shū)丸、健志丸、不忘散、蓯蓉散”，唐·孫思邈《備急千金要方》的“菖蒲益智丸”及清·陳士鐸《辨證錄·健忘門》中的“生慧湯、扶老丸、強(qiáng)記湯”等方藥均是以補(bǔ)腎益髓為主治療AD；《辨證錄·呆病門》中的“洗心湯、還神至圣湯、轉(zhuǎn)呆丹”，清·陳士鐸《石室秘錄·禾病》中的“逐呆仙丹”，清·陶承熹《惠直堂經(jīng)驗(yàn)方》中的“醒迷至寶丹”，以及明·王肯堂《證治準(zhǔn)繩·類方》中的“代抵當(dāng)丸”等以化痰祛瘀為主治療AD，療效顯著?，F(xiàn)代中醫(yī)臨床以補(bǔ)腎化痰祛瘀法治療AD效果明顯。謝文婷等[8]采用加減薯蕷丸(藥物組成：山藥、熟地黃、制何首烏、黨參、白芍、當(dāng)歸、炒白術(shù)、茯苓、枸杞子、炙遠(yuǎn)志、杜仲、川芎、五味子、石菖蒲)治療輕、中度AD患者48例，明顯改善了患者的認(rèn)知功能和日常生活能力，改善了中醫(yī)腎虛髓減、痰濁血瘀狀態(tài)。趙贊等[9]采用補(bǔ)腎活血益智方(藥物組成：枸杞子、制何首烏、紫河車粉、補(bǔ)骨脂、益智、熟地黃、石菖蒲、遠(yuǎn)志、丹參、川芎、地龍、三七粉)治療AD患者60例，能有效改善患者認(rèn)知能力及行動(dòng)能力，降低C反應(yīng)蛋白(CRP)及白細(xì)胞介素6(IL-6)水平(P<0.05)，降低其炎性反應(yīng)，提高療效。謝勇[10]采用補(bǔ)腎活血化痰復(fù)方(藥物組成：熟地黃、制何首烏、肉蓯蓉、山茱萸、黃芪、枸杞子、茯苓、澤瀉、牛膝、當(dāng)歸、川芎、生白芍、陳皮、姜半夏、全瓜蔞、石菖蒲、柴胡、炒神曲、甘草)治療AD患者30例，使AD患者腎虛得補(bǔ)，痰祛濁排，腦絡(luò)通而腦髓充，總有效率達(dá)83.33%，改善了患者綜合認(rèn)知功能及日常生活能力。張麗等[11]基于AD腎精虧虛、痰濁瘀阻的病因病機(jī)，運(yùn)用地黃飲子治療輕、中度AD患者30例，改善了患者的日常生活能力及認(rèn)知功能。由此可見(jiàn)，補(bǔ)腎化痰祛瘀法中藥治療AD臨床療效佳。

2.2 聯(lián)合針灸治療 針灸治療AD療效獨(dú)到，古代醫(yī)家已運(yùn)用針灸治療AD，宋·竇材《扁鵲心書(shū)·神癡病》云：“凡人至中年，天數(shù)自然虛衰……癡醉不治……當(dāng)灸關(guān)元穴三百壯，服延壽丹一斤……”明·楊繼洲《針灸大成·玉龍歌》亦云：“神門獨(dú)治癡呆病，轉(zhuǎn)手骨開(kāi)得穴真?！迸R床研究表明，運(yùn)用補(bǔ)腎化痰祛瘀法內(nèi)治聯(lián)合針灸外治的中醫(yī)綜合療法治療AD有良好的療效，更彰顯了中醫(yī)藥治療AD的獨(dú)特之處。高翔等[12]采用補(bǔ)元聰腦湯(藥物組成：枸杞子、丹參、益智、何首烏、石菖蒲、肉蓯蓉、川芎、補(bǔ)骨脂、黃芪、郁金、炙甘草、法半夏、水蛭)聯(lián)合針灸治療腎虛痰瘀型AD患者49例，針刺取主穴：內(nèi)關(guān)、足三里、四神聰、百會(huì)、命門、三陰交、腎俞、印堂、陽(yáng)陵泉，配穴：風(fēng)池、太沖、脾俞、大椎、天柱、氣海，進(jìn)針得氣后留針30 min，能改善腎虛痰瘀型AD患者倦怠乏力、智能減退、肢體困重、言語(yǔ)顛倒、小便失禁、頭暈耳鳴等癥狀，且提高了患者認(rèn)知功能。潘建濤等[13]采用補(bǔ)腎益智方(藥物組成：熟地黃、制何首烏、蛇床子、枸杞子、川芎、人參、水蛭、女貞子、石菖蒲、丹參、遠(yuǎn)志、炙甘草)聯(lián)合針灸治療AD患者43例，針灸取穴：百會(huì)、四神聰、大椎、關(guān)元，毫針平刺百會(huì)、四神聰穴，得氣后平補(bǔ)平瀉，留針30 min，毫針斜刺大椎穴得氣后瀉大椎，同時(shí)關(guān)元穴進(jìn)行隔姜灸，顯著改善了患者認(rèn)知功能、生活自理能力及精神行為癥狀。陶家茂等[14]采用補(bǔ)腎活血方(藥物組成：熟地黃、枸杞子、何首烏、菟絲子、女貞子、石菖蒲、川芎、赤芍、丹參、遠(yuǎn)志、當(dāng)歸、甘草)及針灸聯(lián)合西藥胞二磷膽堿注射液、吡拉西坦片、谷維素治療AD患者41例，針刺取穴：百會(huì)、三陰交、內(nèi)關(guān)、懸鐘、豐隆、委中，針刺得氣后留針30 min,有效改善了患者認(rèn)知功能及生活能力，總有效率達(dá)87.80%?？梢?jiàn)針?biāo)幗Y(jié)合治療AD有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

2.3 聯(lián)合西藥治療 隨著中醫(yī)現(xiàn)代化進(jìn)程的加快，無(wú)論是改善AD患者臨床癥狀，還是減輕西藥的副作用，中西醫(yī)結(jié)合治療得到廣大患者的信賴,醫(yī)家采用補(bǔ)腎化痰祛瘀法聯(lián)合西藥治療AD也取得了一定成效。王翌[15]采用鹽酸美金剛片聯(lián)合補(bǔ)腎活血化痰湯(藥物組成：熟地黃、山茱萸、枸杞子、菟絲子、女貞子、川芎、赤芍、丹參、石菖蒲、遠(yuǎn)志、首烏藤、龍骨、陳皮、甘草)治療腎虛痰瘀型AD患者30例，能有效改善患者臨床癥狀，提高患者生活自理能力，總有效率達(dá)86.68%。徐素琴[16]采用健脾補(bǔ)腎通絡(luò)開(kāi)竅湯(藥物組成：黃芪、白術(shù)、絞股藍(lán)、制何首烏、肉蓯蓉、黃精、石菖蒲、遠(yuǎn)志、益智、川芎、銀杏葉、紅花)聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片治療AD患者42例，患者認(rèn)知功能和記憶能力顯著改善。薛延華等[17]采用補(bǔ)腎化痰祛瘀方(藥物組成：地黃、淫羊藿、丹參、吳茱萸、枸杞子、茯苓、川芎、水蛭、炙甘草)聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片治療AD患者47例，可有效提高患者認(rèn)知功能和生活質(zhì)量，總有效率達(dá)93.6%。黎瑋等[18]采用補(bǔ)腎益智方(藥物組成：熟地黃、枸杞子、川芎、蛇床子、丹參、制何首烏、石菖蒲、人參、炙甘草、女貞子、水蛭、遠(yuǎn)志)聯(lián)合氯氮平治療AD伴行為障礙患者50例，能有效改善AD伴行為障礙患者的精神行為狀態(tài)，總有效率達(dá)90.00%。

由此可見(jiàn)，針對(duì)腎虛痰瘀型AD患者，各醫(yī)家靈活運(yùn)用補(bǔ)腎化痰祛瘀法立方，并根據(jù)患者病情采用相應(yīng)的中醫(yī)綜合治療、中西醫(yī)結(jié)合治療，越來(lái)越適應(yīng)AD患者的臨床需求，且能取得良好效果。

3 實(shí)驗(yàn)研究

AD為本虛標(biāo)實(shí)之證，多“正虛邪實(shí)”，補(bǔ)腎化痰祛瘀法符合“扶正祛邪”“補(bǔ)其不足，損其有余”的中醫(yī)治則?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，補(bǔ)腎化痰祛瘀法在微觀層面可從多角度改善AD的虛實(shí)病證。

3.1 治療AD“虛”的實(shí)驗(yàn)研究 AD的“虛”主要表現(xiàn)為細(xì)胞凋亡及相關(guān)調(diào)控基因B淋巴細(xì)胞瘤-2相關(guān)x基因/B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(Bax/Bcl-2)表達(dá)異常，乙酰膽堿(ACh)功能障礙等[19]。相關(guān)研究表明，以補(bǔ)腎化痰祛瘀法所擬中藥復(fù)方可通過(guò)改善AD的“虛”證，進(jìn)而改善AD患者的臨床癥狀。

3.1.1 對(duì)細(xì)胞凋亡及Bax/Bcl-2的影響 神經(jīng)干細(xì)胞分化形成的神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞是腦髓的主要組成部分，而中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎精是腦髓的物質(zhì)基礎(chǔ)[20]，故神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)是腎精在細(xì)胞層面的表現(xiàn)形式[21-22]。由此可見(jiàn)，神經(jīng)細(xì)胞凋亡是腎精虧虛的病理表現(xiàn)形式之一。研究表明，具有補(bǔ)腎化痰祛瘀功效的中藥復(fù)方可通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)元再生或抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，改善細(xì)胞凋亡“虛”的病理現(xiàn)象，從而改善AD患者的學(xué)習(xí)記憶能力。益腎化濁方(藥物組成：淫羊藿、女貞子、補(bǔ)骨脂、何首烏、黃芪、川芎、石菖蒲)[23]治療腎精虧虛為本、痰濁瘀阻腦絡(luò)為標(biāo)的AD患者療效可靠，張玉蓮等[24]研究發(fā)現(xiàn)，該方可促進(jìn)NSCs的自我更新，并能誘導(dǎo)其向神經(jīng)元方向分化；能增加AD模型大鼠海馬區(qū)Neurogenin1(ngn1)基因表達(dá)，減少膠質(zhì)纖維酸性(GFAP)蛋白的表達(dá)，增加微管蛋白(Tubulin)的表達(dá)，同時(shí)可促進(jìn)Bcl-2表達(dá)、抑制Bax表達(dá)，提高Bcl-2/Bax比值，發(fā)揮促進(jìn)神經(jīng)元再生、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的雙重作用，進(jìn)而改善AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能[23，25-26]。盛望等[27]研究發(fā)現(xiàn)，采用具有標(biāo)本兼顧、益腎生髓、活血化痰通絡(luò)作用的腎腦復(fù)元湯(藥物組成：熟地黃、山茱萸、山藥、黃芪、紅景天、牡丹皮、當(dāng)歸尾、赤芍、地龍、丹參、川芎)干預(yù)AD模型大鼠，能增強(qiáng)受損海馬神經(jīng)元Bcl-2的表達(dá)及抑制半胱天冬酶3(caspase-3)的表達(dá)，從而抑制神經(jīng)元凋亡，改善AD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力。樸鐘源等[28]采用具有補(bǔ)腎填精、祛痰開(kāi)竅功效的地黃飲子含藥血清作用于AD細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)其對(duì)活性氧(ROS)和細(xì)胞凋亡發(fā)揮抑制作用，抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)蛋白，從而起到治療AD的作用。馬濤等[29]研究發(fā)現(xiàn)，地黃飲子可提高線粒體膜電位,保護(hù)線粒體膜結(jié)構(gòu)完整性，可有效調(diào)節(jié)β淀粉樣蛋白(Aβ)誘導(dǎo)的Bax/Bcl-2比例失衡，抑制蛋白酶caspase-9、caspase-3的激活，減少細(xì)胞凋亡，從而改善AD模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

3.1.2 對(duì)ACh活性的影響 AD與重要的神經(jīng)遞質(zhì)如ACh水平顯著下降密切相關(guān)，ACh作用的受體與學(xué)習(xí)記憶能力和情感等功能有關(guān)[30]。張蝶[31]研究發(fā)現(xiàn)，地黃飲子能抑制ACh的水解酶乙酰膽堿酯酶(AChE)的活性和蛋白表達(dá)水平，且隨地黃飲子濃度的升高，抑制作用增強(qiáng)，同時(shí)可有效促進(jìn)ACh的合成酶乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(ChAT)的活性和蛋白表達(dá)水平，且隨地黃飲子濃度的升高，促進(jìn)作用增強(qiáng)，從而改善AD模型小鼠受損的記憶能力和認(rèn)知障礙等。安紅梅等[32]用具有補(bǔ)腎活血化痰功效的地黃益智方(藥物組成：熟地黃、龜甲膠、丹參、石菖蒲等)干預(yù)AD大鼠，能調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)ChAT、AChE活性，從而改善Aβ1-40所致AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。由此說(shuō)明，補(bǔ)腎化痰祛瘀法可通過(guò)調(diào)節(jié)腦內(nèi)ACh的活性，改善ACh功能障礙所致AD的“虛”的病理現(xiàn)象，從而改善AD患者的臨床癥狀，尤其是記憶功能。

3.2 治療AD“痰濁血瘀”的實(shí)驗(yàn)研究 痰濁血瘀主要與能量代謝障礙如糖、脂、蛋白代謝障礙相關(guān)，此類精微蓄積過(guò)量而表現(xiàn)為糖濁、脂濁、蛋白濁等類型[33-34]，痰濁血瘀還涉及到細(xì)胞自噬、炎癥等[35]，甚至表現(xiàn)為可產(chǎn)生神經(jīng)毒性的Aβ沉積[36]。補(bǔ)腎化痰祛瘀法可一定程度地減少這些病理物質(zhì)，從而改善AD“痰濁血瘀”的病理現(xiàn)象及臨床癥狀。

3.2.1 對(duì)能量代謝的影響 能量代謝障礙AD小鼠腦組織葡萄糖代謝紊亂和不足在出現(xiàn)行為學(xué)改變和顯著的Aβ蛋白沉積之前就已出現(xiàn)[37]，能量代謝障礙可導(dǎo)致非折疊蛋白累積，誘發(fā)非折疊蛋白反應(yīng)(UPR)[38-39]，同時(shí)能量代謝障礙AD小鼠的標(biāo)志性蛋白葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(GRP78)、活性轉(zhuǎn)錄因子4(ATF4)、C/EBP同源蛋白(CHOP)mRNA水平及蛋白表達(dá)水平均升高。溫彬宇等[40]、黃倩倩[41]研究發(fā)現(xiàn)，地黃飲子可通過(guò)抑制能量代謝障礙引發(fā)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)，減少其標(biāo)志性蛋白GRP78的表達(dá)，抑制ERS引發(fā)的UPR信號(hào)傳導(dǎo)通路、ATF4/CHOP通路、蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶/真核翻譯起始因子2α(PERK/eIF2α)通路的激活，進(jìn)而改善能量代謝障礙AD小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

3.2.2 對(duì)細(xì)胞自噬的影響 細(xì)胞自噬不足是中醫(yī)“正虛而內(nèi)生痰濁瘀血”在細(xì)胞微觀層面上的具體體現(xiàn)[35]?，F(xiàn)代研究已證實(shí)，補(bǔ)腎化痰祛瘀法對(duì)AD的細(xì)胞自噬可產(chǎn)生影響。邱靜等[42]采用具有補(bǔ)腎化痰祛瘀、開(kāi)竅益智之效的加減薯蕷丸干預(yù)AD模型小鼠，可促進(jìn)總轉(zhuǎn)錄因子EB(TFEB)核轉(zhuǎn)移增強(qiáng)自噬溶酶體途徑，減少海馬區(qū)Aβ42水平，進(jìn)而改善β淀粉樣前體蛋白/早老素1(APP/PS1)模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力。朱仲康等[43]采用具有補(bǔ)腎填精功效的六味地黃丸干預(yù)AD小鼠，發(fā)現(xiàn)其可增加海馬神經(jīng)元中微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(LC3)表達(dá)，降低自噬接頭蛋白(p62)表達(dá)水平，提高海馬神經(jīng)元細(xì)胞自噬水平，從而對(duì)AD起到一定的治療作用。

3.2.3 對(duì)神經(jīng)毒性的影響 Aβ在神經(jīng)元細(xì)胞中形成沉淀，產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，Aβ沉積是AD發(fā)病的始發(fā)因素和中心環(huán)節(jié)[44-45]，Aβ的沉積類似于中醫(yī)痰濁、瘀血等病理因素在體內(nèi)產(chǎn)生和致病的過(guò)程[36]。周玲[46]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血化痰法(藥物組成：熟地黃、山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉、陳皮、半夏、三七、甘草)可緩解AD的Aβ神經(jīng)毒性作用，其與ROS介導(dǎo)磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt-mTOR)自噬通路有關(guān)。李強(qiáng)等[47]采用益腎化濁方(藥物組成：淫羊藿、女貞子、肉蓯蓉、川芎、石菖蒲、制何首烏)干預(yù)AD模型大鼠，能降低AD模型大鼠海馬區(qū)突觸體內(nèi)Ca2+濃度，減輕Aβ誘發(fā)的神經(jīng)毒性，同時(shí)增加鈣相關(guān)記憶蛋白的表達(dá)，進(jìn)而改善AD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力。

由此可見(jiàn)，補(bǔ)腎化痰祛瘀中藥復(fù)方可通過(guò)改善能量代謝障礙、細(xì)胞自噬及Aβ沉積引發(fā)的神經(jīng)毒性等所致AD“痰濁血瘀”的病理現(xiàn)象，從而改善AD的臨床癥狀。

4 結(jié)語(yǔ)

補(bǔ)腎化痰祛瘀法治療AD具有深厚的中醫(yī)理論基礎(chǔ)，且治療AD無(wú)論在中醫(yī)宏觀層面還是現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)所研究的微觀層面都能起到“邪正兼顧，標(biāo)本同治”的作用，臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究均較好地證實(shí)了補(bǔ)腎化痰祛瘀法治療腎虛痰瘀型AD的重要作用。但不同補(bǔ)腎化痰祛瘀復(fù)方的作用機(jī)制存在較大差異，且關(guān)于補(bǔ)腎化痰祛瘀法對(duì)AD“痰濁血瘀”相關(guān)病理生理上的作用機(jī)制研究尚少，有待進(jìn)一步研究。