糖尿病周圍神經(jīng)病變中西醫(yī)發(fā)病機(jī)制及研究進(jìn)展※

梁旭東 宋 淵 沈稼軒 張團(tuán)莊

(甘肅中醫(yī)藥大學(xué)2020級碩士研究生，甘肅 蘭州 730030)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN) 是由糖尿病引起周圍神經(jīng)病變而出現(xiàn)的以疼痛或麻木為主要臨床表現(xiàn)的疾病，是糖尿病最嚴(yán)重的臨床并發(fā)癥之一，是一種常見并發(fā)癥，發(fā)病率超過50%[1]。DPN屬于一種慢性、長期依賴性感覺運(yùn)動神經(jīng)病變，由葡萄糖毒性引起，與1型糖尿病和2型糖尿病的局部代謝和微血管改變有關(guān)。疼痛可描述為燒灼性疼痛或深層疼痛，伴有零星陣發(fā)性疼痛加劇，疼痛通常是持續(xù)、中等到嚴(yán)重強(qiáng)度，主要發(fā)生于足部，夜間尤甚[2]，給患者心理和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。茲將DPN中西醫(yī)發(fā)病機(jī)制及研究進(jìn)展綜述如下。

1 DPN臨床表現(xiàn)

DPN的臨床表現(xiàn)以雙側(cè)、對稱性肢體遠(yuǎn)端麻木、痛覺異?；蚋杏X異常為主，發(fā)病癥狀通常描述為燒灼感、電擊感、刺痛感或不舒服的麻刺感和麻木，上肢較下肢輕，近端較遠(yuǎn)端輕，一般自雙足起病，隨著病情的漸進(jìn)性加重逐漸發(fā)展至小腿，進(jìn)而波及手部。此外，DPN還會誘發(fā)多種疾患，包括增加跌倒的風(fēng)險，站立或行走時失去平衡，由于感覺喪失而易受傷，甚至出現(xiàn)骨折、睡眠障礙和疲勞等[3-4]。

2 DPN發(fā)病機(jī)制

DPN發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未完全闡明。持續(xù)高糖代謝、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、中樞敏化、氧化應(yīng)激、自身免疫性疾病并伴有膠質(zhì)細(xì)胞激活，已被認(rèn)為可能參與DPN發(fā)病[5]。

2.1 高糖代謝 高糖代謝是誘發(fā)DPN的主要因素之一，即周圍神經(jīng)損傷所致，周圍神經(jīng)在糖尿病患者的高糖代謝環(huán)境中極易發(fā)生損傷，因為機(jī)體在高血糖狀態(tài)下參與多元醇代謝途徑的關(guān)鍵酶醛糖還原酶活性增高，導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)山梨醇和果糖大量蓄積，無法有效利用及分解，致使細(xì)胞內(nèi)滲透壓增高、腫脹，嚴(yán)重時可變性壞死[6]，從而進(jìn)一步導(dǎo)致糖代謝紊亂，使血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損并引起神經(jīng)微循環(huán)異常，使血液呈高凝狀態(tài)，致血管腔變窄，甚至堵塞，發(fā)生微循環(huán)障礙，神經(jīng)缺血、缺氧性損害，破壞髓鞘的連續(xù)性，導(dǎo)致神經(jīng)病變[7]。

2.2 神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏 神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏被考慮是誘發(fā)DPN的另一個重要原因[8]。有資料顯示，神經(jīng)營養(yǎng)因子中的神經(jīng)生長因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和胰島素樣生長因子參與DPN的發(fā)生和發(fā)展[9]。有研究證實，作為體內(nèi)特殊的蛋白質(zhì)因子的神經(jīng)營養(yǎng)因子，在維持神經(jīng)元和神經(jīng)纖維功能方面發(fā)揮著重要作用，神經(jīng)營養(yǎng)因子的缺乏將導(dǎo)致神經(jīng)組織生理功能和自愈能力下降[10]。

2.3 中樞敏化 中樞敏化是指由于過度激活傷害性感受器從而導(dǎo)致脊髓背角神經(jīng)元興奮性持續(xù)升高[11]。中樞敏化主要表現(xiàn)為感受野擴(kuò)大，即人體對刺激的敏感度增加及持續(xù)時間增加，同時導(dǎo)致痛覺閾值降低，非疼痛性刺激即常人不能感受到的痛覺刺激，可激活脊髓背角神經(jīng)元，導(dǎo)致大量的傷害性信息傳入，使神經(jīng)元興奮性漸進(jìn)性增強(qiáng)，感受野持續(xù)擴(kuò)大，即“緊發(fā)條反應(yīng)”。DPN狀態(tài)下的中樞敏化現(xiàn)象的維持機(jī)制較為復(fù)雜，Bai H P等[12]研究證實，脊髓中樞敏化現(xiàn)象是由于脊髓興奮性氨基酸及其N-甲基-D-天冬氨酸受體介導(dǎo)形成的，參與機(jī)械痛覺過敏的產(chǎn)生。

2.4 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是體內(nèi)氧化與抗氧化之間的一種失衡狀態(tài)，是體內(nèi)自由基產(chǎn)生的一種負(fù)作用[13]。由于糖尿病患者體內(nèi)過多的過氧化產(chǎn)物丙二醛(MDA)會減少清除氧自由基的超氧化物歧化酶(SOD)，啟動氧化應(yīng)激機(jī)制通過干擾胰島素信號傳導(dǎo)而導(dǎo)致胰島素抵抗(IR)，誘發(fā)DPN[14]。氧化應(yīng)激狀態(tài)下一方面導(dǎo)致周圍神經(jīng)受損，降低了神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌；另一方面持續(xù)的氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞損傷，甚至凋亡，細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)素亦會相應(yīng)減少，反過來不利于機(jī)體對損傷神經(jīng)的自我補(bǔ)償性修復(fù)[15]。

2.5 自身免疫性疾病并伴有膠質(zhì)細(xì)胞激活 在持續(xù)高血糖情況下，血清中的抗神經(jīng)組織抗體會破壞患者的神經(jīng)血管屏障，使患者的神經(jīng)組織出現(xiàn)自身免疫性損傷。星形膠質(zhì)細(xì)胞可在釋放三磷酸腺苷(ATP)的同時將嘌呤的差異亞型受體予以激活，增加電突觸通道蛋白的活性使其充分表達(dá)，在DPN發(fā)生、發(fā)展中始終起著重要作用[16]。Rachael Bartlett等[17]認(rèn)為，當(dāng)發(fā)生DPN時，在嘌呤類受體中以ATP為配體的受體在表達(dá)后會出現(xiàn)增加炎性反應(yīng)的效果，繼而星形膠質(zhì)細(xì)胞會在嘌呤能2X7(P2X7)受體與背根神經(jīng)節(jié)釋放出的ATP相結(jié)合后被激活，使得炎性因子在細(xì)胞外大量堆積同時促使神經(jīng)細(xì)胞異常興奮，參與DPN的發(fā)生。Li G L等[18]研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)出現(xiàn)病理性損傷后會釋放出腫瘤壞死因子α(TNF-α)，促使周圍神經(jīng)元刺激炎癥細(xì)胞，使其敏感性增加，這一機(jī)制進(jìn)一步導(dǎo)致DPN發(fā)展。

3 DPN臨床治療

3.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療

3.1.1 糾正代謝紊亂 糖尿病和DPN治療的第一選擇是降血糖，對糖尿病患者給予早期干預(yù)，血糖控制效果就會越好，誘發(fā)并發(fā)癥的可能性就越低[19]。DPN患者在糖化血紅蛋白(HbA1c)方面的控制要求較為嚴(yán)格，但臨床可根據(jù)實際情況予以調(diào)整，既往患有低血糖的患者、伴有不同程度基礎(chǔ)疾病的患者或青少年患者，可將血糖的控制范圍適當(dāng)放寬。診療過程中的健康宣教也尤為重要，囑患者調(diào)整飲食習(xí)慣，并配合適度的身體鍛煉，再配以藥物治療，可有效延緩糖尿病病程。

3.1.2 營養(yǎng)神經(jīng) 甲鈷胺是目前臨床上最常用的營養(yǎng)神經(jīng)藥物，通過加快蛋白質(zhì)、卵磷脂和核酸的合成速度，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞新陳代謝，同時增強(qiáng)施萬細(xì)胞活性，加快神經(jīng)元修復(fù)[20]。Deng Z Y等[21]研究顯示，DPN患者服用甲鈷胺治療一段時間后，機(jī)體內(nèi)被損害的神經(jīng)細(xì)胞得以快速修復(fù)，肢體疼痛感減輕，一定程度上緩解或抑制運(yùn)動功能障礙、襪套樣感覺等不適癥狀。

3.1.3 抗氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激可通過用藥對癥治療使體內(nèi)自由基減少或清除，并通過增加抗氧化物質(zhì)來抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。α-硫辛酸作為臨床最常用的藥物之一，擁有水溶性、脂溶性好的特點，在擴(kuò)張血管同時排除體內(nèi)多余氧自由基，血供充足的神經(jīng)元細(xì)胞和施萬細(xì)胞促進(jìn)修復(fù)損傷的神經(jīng)細(xì)胞[22]。

3.1.4 對癥鎮(zhèn)痛 臨床對癥鎮(zhèn)痛治療過程中多以口服藥物為主，首選阿片類鎮(zhèn)痛藥，其中包括臨床應(yīng)用較多的曲馬多、嗎啡等，其次可選用三環(huán)類抗抑郁藥，其中包括鎮(zhèn)靜作用較強(qiáng)的阿米替林或具有振奮作用的丙咪嗪等，但這些藥物長期服用會出現(xiàn)不同程度的副作用[23]。對于一些由于特殊原因?qū)е聼o法使用口服藥物治療的患者，可選用局部涂敷治療，不良反應(yīng)明顯少于口服藥物治療，局部用藥主要以辣椒素為主，辣椒素鎮(zhèn)痛作用主要是通過激活感覺神經(jīng)纖維上的辣椒素受體將降鈣素和P物質(zhì)基因相關(guān)肽消耗殆盡，從而起到鎮(zhèn)痛作用[24]。然而，不論是口服藥物治療還是局部涂敷治療都只能起到一個短暫的緩解癥狀的效果，并不能完全治愈DPN。

3.1.5 外科治療 ①外周神經(jīng)減壓術(shù)：外周神經(jīng)減壓術(shù)目的是改善DPN患者癥狀，緩解痛苦，通過手術(shù)的方式解除神經(jīng)外周組織壓迫，提高神經(jīng)細(xì)胞的新陳代謝及神經(jīng)組織血液循環(huán)速度，有利于恢復(fù)受損的神經(jīng)元細(xì)胞，預(yù)防神經(jīng)病變進(jìn)一步發(fā)展導(dǎo)致糖尿病足的發(fā)生，以及由于深感覺減退出現(xiàn)摔傷骨折等并發(fā)癥，進(jìn)而減輕DPN患者癥狀[25]。但由于該治療方法屬于有創(chuàng)操作，故臨床上應(yīng)用較少。②神經(jīng)電刺激：神經(jīng)電刺激是一種神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，具有創(chuàng)傷小、可逆的特點。治療中首先將一個很小的電極放入患者體內(nèi)，根據(jù)患者情況選擇合理的參數(shù)后產(chǎn)生電流，從而干擾神經(jīng)傳導(dǎo)回路治療疾病，臨床上主要方法包括周圍神經(jīng)電刺激、脊髓電刺激和背根神經(jīng)節(jié)電刺激[26-27]。對于口服藥物或局部治療反應(yīng)差、神經(jīng)減壓指征不明確，或周圍神經(jīng)減壓不能解決嚴(yán)重神經(jīng)損傷，甚至糖尿病足截肢的患者，可考慮采用神經(jīng)電刺激治療[28]。

3.2 中醫(yī)治療 中醫(yī)學(xué)中無DPN具體名稱，但因本病繼發(fā)于糖尿病，而糖尿病屬中醫(yī)學(xué)消渴范疇，且“痛”在中醫(yī)上屬于“痹證”，因此DPN 屬于消渴痹證范疇[4]。Feng L等[29]研究顯示，中醫(yī)中藥具有多靶點、多層次的天然獨特性，一些中藥湯劑、中成藥、單味中藥、針灸、穴位給藥及中醫(yī)物理療法等所具有的溫通經(jīng)絡(luò)、舒筋活絡(luò)作用，可有效改善DPN患者外周組織血流量，糾正肢體缺氧狀態(tài)，進(jìn)而修復(fù)神經(jīng)功能，達(dá)到緩解DPN臨床癥狀的目的。

3.2.1 中藥湯劑 孫伯欣等[30]將94例DPN患者隨機(jī)分為2組，對照組47例予基礎(chǔ)治療+甲鈷胺片治療，治療組47例在對照組治療基礎(chǔ)上加用補(bǔ)陽還五湯加減(藥物組成：黃芪、當(dāng)歸、川芎、桃仁、紅花、赤芍、地龍等)治療。結(jié)果：治療組血糖指標(biāo)均低于對照組(P<0.05)；運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均高于對照組 (P<0.05)。說明補(bǔ)陽還五湯加減可降低血糖水平，修復(fù)受損神經(jīng)，有效治療DPN。許晶晶等[31]將60例DPN患者隨機(jī)分為2組，對照組30例予基礎(chǔ)治療(降糖、降壓、降脂、飲食運(yùn)動)及甲鈷胺分散片口服治療，治療組30例在對照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用加味黃芪桂枝五物湯(藥物組成：黃芪、桂枝、白芍、生姜、大棗、雞血藤、蘇木)治療。結(jié)果：治療組總有效率86.66%，對照組總有效率53.33%，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)，表明加味黃芪桂枝五物湯治療DPN臨床療效確切。裴瑞霞等[32]將70例DPN患者隨機(jī)分為2組，對照組35例予鹽酸度洛西汀腸溶片治療，治療組35例予加味柴胡疏肝散(藥物組成：柴胡、枳殼、赤芍、甘草、香附、陳皮、地龍、川牛膝、川芎)治療。結(jié)果：治療組疼痛視覺模擬評分(VAS)低于對照組(P<0.05)，中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。

3.2.2 中成藥 張進(jìn)軍等[33]將62例DPN患者隨機(jī)分為2組，均以個體化降糖為基礎(chǔ)治療，對照組31例另口服依帕司他片治療，治療組31例在對照組治療基礎(chǔ)上加八味芪丹膠囊(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑，皖藥制字BZ20080014)口服。結(jié)果：治療組治療后中醫(yī)證候評分、多倫多臨床評分系統(tǒng)(TCSS)評分均低于對照組(P<0.05),神經(jīng)傳導(dǎo)速度均高于對照組(P<0.05)，血清鐵蛋白(SF)、MDA水平均低于對照組(P<0.05)，超氧化物歧化酶(SOD)水平高于對照組(P<0.05)。寫亞強(qiáng)[34]將80例DPN患者隨機(jī)分為2組，對照組40 例予甲鈷胺及α-硫辛酸治療，治療組40例在對照組治療基礎(chǔ)上加用木丹顆粒治療。結(jié)果：治療組總有效率97.50%，對照組總有效率82.50%，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療組超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)低于對照組(P<0.05)，血清SOD高于對照組(P<0.05)；雙側(cè)脛神經(jīng)、雙側(cè)腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度均高于對照組(P<0.05)。提示木丹顆粒治療DPN，可通過改善hs-CRP、血清SOD水平及提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，進(jìn)而改善患者臨床癥狀。

3.2.3 單味中藥 Zahra Kiasalari等[35]研究證實，穿山龍所具有的活性成分可產(chǎn)生抗痛性，能有效緩解DPN疼痛癥狀。李建等[36]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究方法，證實穿山龍所特有的薯蕷皂苷元與薯蕷皂苷活性成分，通過改善患者血糖，抑制炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激，改善周圍神經(jīng)血管損傷，減輕DPN患者疼痛。

亦有動物實驗研究證實，黃芪甲苷作為黃芪的主要活性成分，可提高糖尿病模型大鼠周圍神經(jīng)組織細(xì)胞Na+-K+-ATP酶活性，改善神經(jīng)纖維脫髓鞘糖化蛋白的沉積現(xiàn)象，抑制醛糖還原酶的異常表達(dá)，還可在一定程度上減輕神經(jīng)組織細(xì)胞的凋亡現(xiàn)象，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度及神經(jīng)敏感度[37]。

3.2.4 針灸治療 金珠等[38]將60例DPN患者隨機(jī)分為2組，對照組30例予甲鈷胺注射液肌肉注射治療，治療組30例在對照組治療基礎(chǔ)上予手足溫針灸治療。結(jié)果：治療后治療組血小板聚集率、纖維蛋白原(FIB)均低于對照組(P<0.05)， 治療組腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度及運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度高于對照組(P<0.05)，提示手足溫針灸能有效改善DPN患者癥狀，調(diào)節(jié)血液流變學(xué)，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，促進(jìn)神經(jīng)生長與修復(fù)。湯娜等[39]研究表明，雷火灸配以中醫(yī)特有療法，通過物理因子與藥物化學(xué)因子相結(jié)合的方式，達(dá)到溫經(jīng)散寒、活血化瘀功效，從而加快血液循環(huán)，改善周圍神經(jīng)組織缺血、缺氧狀態(tài)，緩解DPN患者四肢疼痛、麻木、發(fā)涼等癥狀。郭彩杭等[40]研究認(rèn)為，電針通過刺激特定腧穴后，可提高血清SOD水平，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕神經(jīng)損傷，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度及敏感性，治療DPN。亦有動物實驗研究證實，電針通過刺激糖尿病神經(jīng)病變大鼠一些特定腧穴后能通過下調(diào)大鼠第5腰椎(L5)背根神經(jīng)節(jié)的P2X3受體，進(jìn)而減輕疼痛癥狀[41]。

3.2.5 穴位給藥 李莉等[42]研究證實，穴位敷貼通過刺激相關(guān)穴位如足三里、涌泉等，提高局部血流速度，有效改善患者癥狀，且多無不良反應(yīng)。齊慧娟等[43]將65例DPN患者隨機(jī)分為2組，在控制血糖基礎(chǔ)上，對照組32例予依帕司他片口服，治療組33例予依帕司他片聯(lián)合消痹方(藥物組成：黃芪、三七、延胡索、雞血藤、絡(luò)石藤、牛膝)穴位敷貼。結(jié)果：治療組感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度、H反射均優(yōu)于對照組(P<0.05)，提示依帕司他片聯(lián)合消痹方穴位敷貼治療DPN療效顯著。張穎等[44]研究證實，注射用血塞通定向透藥導(dǎo)入治療DPN，藥力深入皮下，循經(jīng)作用于所受累病灶，三七總皂苷作為注射用血塞通的主要成分，具有活血化瘀、疏經(jīng)通絡(luò)功效，可加快血液循環(huán)，營養(yǎng)神經(jīng)，改善DPN患者癥狀。

3.2.6 其他物理療法 梁妙賢[45]將98例DPN患者隨機(jī)分為2組，對照組49例予常規(guī)治療，治療組49例在對照組治療基礎(chǔ)上+紅光治療+健康教育，結(jié)果：治療組總有效率95.9%，對照組總有效率83.7%，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。陳媛等[46]將113例DPN患者隨機(jī)分為2組，對照組52例予常規(guī)治療+甲鈷胺片治療，治療組61例在對照組治療基礎(chǔ)上加用氣壓治療。結(jié)果： 2組治療后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀評分(NSS)、密西根糖尿病性周圍神經(jīng)病評分(MDNS) 均低于本組治療前(P<0.05)，腓總神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)、運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)均較本組治療前提高(P<0.05)。表示氣壓治療可有效改善DPN患者肢體血容量不足、血液循環(huán)及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。陳子睿等[47]研究證實，紅外線照射治療DPN時，機(jī)體可產(chǎn)生一定的生物學(xué)反應(yīng)，改善患者微循環(huán)，減輕炎性反應(yīng)，從而改善DPN患者四肢疼痛癥狀。

4 結(jié)語

DPN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今仍未被完全認(rèn)知，因其多受累于中樞和外周系統(tǒng)異常，故該病臨床癥狀突出且嚴(yán)重，因此臨床對DPN的防治困難。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療DPN雖然取得了一定的療效，但仍具有一定局限性，無法長期應(yīng)用。隨著現(xiàn)代中醫(yī)藥的不斷發(fā)展及廣泛應(yīng)用，中醫(yī)藥在防治DPN上展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢，取得非常可觀的療效，但仍存在較多不足之處。今后可進(jìn)一步應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合治療DPN，進(jìn)一步探討該病的作用機(jī)制，開展大量臨床研究，以期為DPN患者提供療效好、應(yīng)用廣、副作用小、經(jīng)濟(jì)實惠的綜合治療方案。