人類(lèi)免疫缺陷病毒相關(guān)脂肪營(yíng)養(yǎng)不良綜合征與過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ關(guān)系及中醫(yī)藥治療現(xiàn)狀※

于楨鈺 張 淼 馬素娜 王 娟 陳曉宇 鞏銘鈺 楊曉娜 許前磊

(河南中醫(yī)藥大學(xué)2019級(jí)碩士研究生，河南 鄭州 450046)

艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合征(acquiredimmunodeficie-ncysyndrome, AIDS)，是人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)感染導(dǎo)致人體免疫功能缺陷的傳染性疾病[1]。高效聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 (highly active antire troviral therapy，HAART) 治療降低了病毒載量，提高了患者免疫力，是目前控制HIV感染傳染性流行的最佳手段，HIV/AIDS患者通過(guò)規(guī)范持續(xù)的HAART治療后可以享有接近普通人群的壽命[2]?！吨袊?guó)艾滋病診療指南(2018版)》中建議HIV感染后首先進(jìn)行HAART治療，因而HAART療法應(yīng)用更加廣泛，而在此情況下應(yīng)該更加關(guān)注其治療的不良反應(yīng)[1]。在應(yīng)用HAART療法后出現(xiàn)的一系列癥狀包括皮下脂肪萎縮、中央型肥胖、血脂異常、葡萄糖改變和胰島素抵抗(IR)等，統(tǒng)稱(chēng)為HIV相關(guān)脂肪營(yíng)養(yǎng)不良綜合征(HIV related lipodystrophy,HIV-LD)，HIV-LD是一種以脂肪組織選擇性損傷為特征的疾病，其發(fā)生與過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(Peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPAR-γ)關(guān)系密切[3]。HAART治療后導(dǎo)致的代謝異常相互作用增加了心腦血管的發(fā)病率，脂肪分布異常，典型的體形改變也明顯提示患者HIV陽(yáng)性，這無(wú)疑增加了患者的心理承受壓力，同時(shí)腹部?jī)?nèi)臟脂肪堆積也增加了IR發(fā)生的危險(xiǎn)性[4]。而我國(guó)一線(xiàn)免費(fèi)治療AIDS的藥物主要是核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑(PIs)，而HIV-LD中的血脂和脂肪分布異常，與PIs和NRTIs有關(guān)[5]。多數(shù)毒副作用少的藥物被美國(guó)壟斷，進(jìn)口價(jià)格高，面對(duì)這種狀況，我國(guó)除潛心研究新藥及仿制藥外，應(yīng)更好地發(fā)揮中醫(yī)藥在HIV中應(yīng)用[6-7]。

1 HAART療法后HIV-LD研究現(xiàn)狀

1.1 HIV-LD的脂肪分布異常 HIV感染患者大多經(jīng)HAART治療后，身體脂肪的分布改變主要是：周?chē)は轮救笔В饕敲娌?、四肢、臀部；向心性肥胖，為?nèi)臟脂肪堆積、腰圍增加、上背部和頸部脂肪增加(水牛背)；男性和女性可發(fā)生乳房增大；皮下脂肪瘤。Carr A等[3]報(bào)道中，74例(64%)接受治療的HIV感染患者和1例(3%)未接受蛋白酶抑制劑治療的HIV感染患者出現(xiàn)脂肪分布的變化。Steven Grinspoon等[8]報(bào)道，40%～50%非臥床HIV感染患者的身體成分異常，接受聯(lián)合HAART的患者比例更高。夏玉朝等[9]報(bào)道，23例HIV感染患者HAART引起脂肪增生，多數(shù)表現(xiàn)為項(xiàng)背部脂肪異常增生，余下為背部腫物、乳房脂肪增生、腋窩脂肪增生和雙上肢數(shù)個(gè)脂肪瘤，項(xiàng)背部沉積脂肪較其他部位比例大，影響頭頸正?；顒?dòng)，可出現(xiàn)周?chē)M織和神經(jīng)壓迫相關(guān)癥狀，如頭痛、頭暈、上肢麻木和痠困等不適。夏玉朝等[10]對(duì)HAART引起的114例脂肪營(yíng)養(yǎng)不良綜合征患者進(jìn)行回顧性分析，主要表現(xiàn)為四肢和面部脂肪萎縮、項(xiàng)背部脂肪增生；脂肪萎縮的危險(xiǎn)因素為使用司坦夫定、齊多夫定和HAART治療時(shí)間長(zhǎng)；脂肪沉積的危險(xiǎn)因素為女性、HIV感染病程長(zhǎng)和HAART治療時(shí)間長(zhǎng)。李佩華[11]對(duì)54例HAART患者的回顧性分析中，9例服用藥物中含有司坦夫定的患者出現(xiàn)脂肪分布異常。王芳梅等[12]對(duì)18例HIV感染患者HAART治療后的毒副反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)回顧性分析，其中3例出現(xiàn)脂肪代謝異常，同時(shí)也表現(xiàn)為面部肌肉明顯萎縮和缺失，四肢消瘦，以及腹部、背部脂肪堆積等。以上表明脂肪分布異常在HIV感染患者中較常見(jiàn)，且導(dǎo)致其他相關(guān)癥狀，原因尚不明確。但是，發(fā)生脂肪組織再分配的風(fēng)險(xiǎn)主要與HAART有關(guān)，主要與2類(lèi)藥物使用有關(guān)，即PIs和NRTIs[13]。

1.2 HIV-LD血脂異常類(lèi)型及血糖升高 在HAART 治療下的HIV感染患者中，大約 40%會(huì)出現(xiàn)血脂變化異常[14]，且多數(shù)為低高密度脂蛋白血癥。Ji S等[15]研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染患者在HAART治療6年后，對(duì)于一些總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)基線(xiàn)水平在正常范圍內(nèi)的患者來(lái)說(shuō)，也會(huì)出現(xiàn)高膽固醇血癥或高甘油三酯血癥；高血糖患者的TC水平在HAART開(kāi)始治療后4年顯著升高。婁彥梅[16]對(duì)60例HAART治療后HIV感染患者高血脂情況調(diào)查發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)頻率由高到低依次是低高密度脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、混合型高血脂、高膽固醇血癥，所占比例分別是33.33%、28.33%、25.00%、13.33%，與同研究的366例未感染HIV感染患者高血脂狀況不同，未感染者主要是混合型高脂血癥。趙艷偉等[17]對(duì)306例HIV感染患者進(jìn)行調(diào)查，血脂異常發(fā)生率58.50%，其中35.25%是低高密度脂蛋白血癥。HIV/AIDS患者合并2型糖尿病幾率大于未感染者，血糖總體水平相對(duì)于健康人更高。Gilmara Holanda da Cunha等[18]對(duì)168例HIV感染患者進(jìn)行橫斷面研究中，2型糖尿病患病率7.14%。陳敬捷等[19]研究發(fā)現(xiàn)1568例HIV感染患者的空腹血糖(FPG)與健康組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2 PPARγ與HIV-LD

PPARγ是過(guò)氧化物酶增殖物激活受體(PPAR)3種亞型中的1種，是核激素受體家族的配體激活物受體[20]。PPARγ是PPAR家族成員中最具脂肪細(xì)胞專(zhuān)一性，在脂肪細(xì)胞分化和脂質(zhì)代謝過(guò)程中起重要作用，PPARγ是脂肪細(xì)胞形成和代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，活化的PPARγ調(diào)控脂肪細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)，通過(guò)促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，增加脂肪細(xì)胞數(shù)量，在脂肪的生成、轉(zhuǎn)運(yùn)、貯存和氧化等方面都起著重要作用，同時(shí)也有降低膽固醇和血糖的作用[21]。

2.1 HIV、HAART藥物與PPARγ 在接受HAART的患者中，PIs和NRTIs在脂代謝過(guò)程中影響最大。PIs類(lèi)藥物可降低PPARγ表達(dá)，這可能是由于PI抑制了固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1(SREBP-1)在脂肪細(xì)胞中的核定位，從而導(dǎo)致脂肪細(xì)胞分化減少，也可能抑制脂肪組織存儲(chǔ)從循環(huán)中移除脂質(zhì)的能力，而SREBP是一種核轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)調(diào)節(jié)許多脂質(zhì)代謝基因表達(dá)很重要；同時(shí)由于PPAR是SREBP-1的轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)，脂肪組織中SREBP-1核定位受損可能降低減少PPARγ表達(dá)[22-24]。而PPARγ激動(dòng)劑噻唑烷二酮類(lèi)可部分恢復(fù)脂肪細(xì)胞功能，表現(xiàn)在可以改善皮下脂肪萎縮[13]。NRTIs類(lèi)藥物可在脂肪細(xì)胞積聚，損傷脂肪細(xì)胞線(xiàn)粒體DNA，使線(xiàn)粒體DNA缺失，與PIs類(lèi)藥物一樣出現(xiàn)了PPARγ下調(diào)[3]。Giralt M等[25]研究發(fā)現(xiàn)，HIV本身也對(duì)PPARγ表達(dá)起作用，HIV感染患者與未感染者比較，感染者脂肪組織PPARγ表達(dá)降低，且接受HAART的患者PPARγ表達(dá)更低。HIV本身及HAART誘導(dǎo)的脂肪毒性與PPARγ關(guān)系密切，可能在HIV相關(guān)脂肪代謝過(guò)程中起重要作用[26]。

2.2 PPARγ與脂肪分布、血脂和血糖關(guān)系 PPARγ主要分布于脂肪組織中，在不同脂肪組織中分布有差異，主要在皮下和內(nèi)臟組織中，其在脂肪分化方面有決定性作用, 同時(shí)具有降低膽固醇和降血糖功能。Yau-Sheng Tsai等[27]實(shí)驗(yàn)研究表明，PPARγ的表達(dá)增加與脂肪沉積有關(guān)，且在人類(lèi)和小鼠研究中發(fā)現(xiàn)的證據(jù)表明PPARγ不僅是脂肪生成的關(guān)鍵因素，而且是體脂分布的關(guān)鍵決定因素。雖然脂肪組織中PPARγ活性降低導(dǎo)致人類(lèi)和小鼠的總脂肪量減少，但PPARγ配體結(jié)合域的突變會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)脂肪分布異常。王博等[28]認(rèn)為，PPARγ在人體主要表達(dá)在脂肪組織,然而PPARγ表達(dá)在脂肪組織中有差異，在八眉豬動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中PPARγ的mRNA和蛋白質(zhì)含量在內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪組織中表達(dá)水平均高于其他組織。張長(zhǎng)慶等[29]認(rèn)為，荷斯坦公牛的PPARγ基因在不同的脂肪和肌肉組織中表達(dá)程度不同，脂肪組織含量大于肌肉組織，脂肪組織中表達(dá)量依次是腸系膜、腎周?chē)M織、腰部和背部。王麗等[30]在7周齡高脂系肉雞的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，PPARγ基因在腹部脂肪組織、肌胃、脾臟、腎臟組織中表達(dá)量較高，在心臟中表達(dá)量較低，但在肝臟、胸肌、腿肌、十二指腸中未檢測(cè)到表達(dá)信號(hào)，同時(shí)在PPARγ表達(dá)被抑制后， CAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α(C/EBPα)、SREBP1、脂肪型脂肪酸結(jié)合蛋白(A-FABP) 和脂滴包被蛋白1(Perilipin1)等在脂肪生成、分化和運(yùn)輸分解過(guò)程中起重要作用的相關(guān)基因，其基因表達(dá)情況和蛋白水平明顯降低。

PPARγ在脂肪細(xì)胞的分化及脂肪細(xì)胞中TG形成過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，林君杰[31]研究發(fā)現(xiàn)，血管生成素樣蛋白4(ANGPTL4)可通過(guò)抑制脂蛋白脂酶(LPL)活性而調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，而PPARγ能調(diào)節(jié)ANGPTL4在組織中的表達(dá)和產(chǎn)生。PPAR-γ激動(dòng)劑可上調(diào)ANGPTL4 的表達(dá)及產(chǎn)生，同時(shí)導(dǎo)致血清TG水平升高。王敏等[32]在藥物降脂實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，血脂明顯下降與上調(diào)PPARγ蛋白表達(dá)有關(guān)；在藥物對(duì)比治療動(dòng)脈粥樣硬化中具有上調(diào)PPARγ的藥物抗動(dòng)脈粥樣硬化更顯著。在治療2型糖尿病的幾大類(lèi)藥物中，噻唑烷二酮類(lèi)是PPARγ激動(dòng)劑，常用藥物為羅格列酮、吡格列酮，其降糖療效可觀(guān)。

3 中醫(yī)藥與PPARγ、HIV-LD的研究現(xiàn)狀

3.1 中醫(yī)藥治療與PPARγ的關(guān)系 HIV基本病因是艾毒，基本病機(jī)為艾毒傷元，其本虛是貫穿HIV病程的基本病機(jī)，另外一些病因病機(jī)主要也是基于艾毒感染后的機(jī)體變化而演化出來(lái)，如“伏邪”之說(shuō)、“濕溫”之說(shuō)、“正虛” 之說(shuō)[33-34]。HIV直接攻擊人體免疫CD4+T淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致免疫功能下降。而脾腎為先后天之本，氣血生化之源，直接影響免疫活性物質(zhì)的產(chǎn)生及人體正氣的盛衰?！额?lèi)證治裁》指出“元?dú)飧谄⑼痢?，而HIV首先犯脾，脾虛失健運(yùn)，氣血生化乏源，日久痰凝、血瘀、氣滯相互糾結(jié)，由虛致實(shí)，由實(shí)加重虛，虛實(shí)變化纏綿。HIV感染患者HAART治療后一系列糖脂代謝異常情況，病機(jī)多為本虛標(biāo)實(shí)，更加突出本虛后病理產(chǎn)物痰濁、血瘀、氣滯的異常[35]。HIV感染患者HAART治療后血脂異常，與非HIV感染的血脂異常患者中醫(yī)病因病機(jī)和證候類(lèi)型不同，且HAART治療后血脂異常證候類(lèi)型虛證為多，多為脾腎虛證[36]。婁彥梅[16]認(rèn)為，HAART治療后HIV感染患者腎虛為主，最常見(jiàn)證型是脾虛痰阻證?？梢?jiàn)HIV感染后由于病毒侵襲，正氣戕伐，水谷精微不得正化，留積于脈中，發(fā)為糖脂代謝異常。

HIV本身及藥物導(dǎo)致的糖脂代謝和脂肪分布的異常與PPARγ異常變化的相關(guān)性很高，中醫(yī)藥治療血脂異常和脂肪分布異常與PPARγ受體相關(guān)通路有關(guān)。PPARγ處于脂肪調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中心的關(guān)鍵位置，在脂肪細(xì)胞的生成分化、糖脂代謝等方面發(fā)揮了重要的生理功能作用。而中醫(yī)將血脂和脂肪視為人體內(nèi)膏脂，且其異常與痰飲關(guān)系密切[37]。王敏等[32]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，紅曲黃芩苷藥物組合對(duì)大鼠血脂水平降低明顯，其作用機(jī)制可能與上調(diào) PPARγ 蛋白表達(dá)有關(guān)。金丹茹[38]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，清脂通脈顆粒(藥物組成：柴胡、絞股藍(lán)、山楂、當(dāng)歸、酸棗仁)可使動(dòng)脈粥樣硬化模型大鼠心臟和肝臟組織中 PPARγ的mRNA和蛋白表達(dá)升高。

3.2 中醫(yī)藥治療HIV-LD 中醫(yī)治療HIV-LD相關(guān)癥狀經(jīng)驗(yàn)豐富，療效可觀(guān)。HIV-LD是皮下脂肪分布異常、血脂異常、葡萄糖改變和IR等一系列癥狀表現(xiàn)，且其癥狀之間互相影響。中醫(yī)治療從整體觀(guān)出發(fā)，將糖脂異常與皮下脂肪的分布異常綜合來(lái)看，進(jìn)行綜合治療。中醫(yī)將脂肪代謝障礙多歸因?yàn)樵獨(dú)獠蛔?，臟腑功能失常，三焦氣化不力，治療從脾、腎、肝等臟腑論治。楊巧麗[36]應(yīng)用益氣化痰祛瘀方藥(藥物組成：黃芪、赤芍、法半夏、虎杖、山楂、姜黃、決明子、川芎)治療100例AIDS患者HAART治療后高脂血癥，總有效率80%。蘇齊鑒等[39]應(yīng)用絞股藍(lán)總甙片聯(lián)合山楂精降脂片治療HAART治療后血脂異?；颊?，結(jié)果改善了血脂水平。林浩煒[40]應(yīng)用降脂顆粒劑(藥物組成：淫羊藿、澤瀉 、炒決明子、郁金、黃芪、虎杖、姜黃、丹參、川芎、茵陳、山楂、赤芍、法半夏)治療HAART后高脂血癥，對(duì)混合型高血脂及相關(guān)臨床癥狀有較好療效。王健[14]應(yīng)用降脂顆粒治療HAART后脂代謝異?；颊?86例，證明其降脂效果，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。倪量等[41]分別用消脂顆粒(藥物組成：黃芪、西洋參、白術(shù)、澤瀉、決明子、山楂、姜黃、丹參、郁金、制半夏、陳皮、枳實(shí)、茯苓、甘草)、二陳湯加桃紅四物湯顆粒(藥物組成：制半夏、陳皮、茯苓、桃仁、紅花、虎杖、郁金、當(dāng)歸、川芎、丹參)、血脂康膠囊治療HAART相關(guān)血脂異常，結(jié)果：消脂顆粒治療及二陳湯加桃紅四物湯顆粒治療改善患者高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)更明顯，血脂康膠囊治療改善患者總TG、LDL-C更明顯。朱冬紅等[42]應(yīng)用小柴胡湯、四物湯、五苓散的合方小四五湯治療HIV感染患者3例，結(jié)果血脂基本接近正常水平。李育萍[43]應(yīng)用降脂靈顆粒(藥物組成：黃芪、淫羊藿、法半夏、茵陳、虎杖、山楂、姜黃、郁金、赤芍、丹參、澤瀉、炒決明子)治療HAART治療后高脂血癥患者，可有效降低血脂，且對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化有一定潛在預(yù)防作用。李秀惠等[44]應(yīng)用艾脂1號(hào)治療AIDS患者HAART治療后脂肪分布異常5例，結(jié)果患者治療后脂肪分布異常出現(xiàn)了改善。李品銀等[45]在2例AIDS患者應(yīng)用HAART治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)后經(jīng)換藥和對(duì)癥處理無(wú)效后，予扶正抗毒丸[滇藥制字(Z)20090003A]、康愛(ài)保生丸[滇藥制字(Z)20090006A]治療1年后，患者四肢及面部脂肪恢復(fù)，原有毒副反應(yīng)完全消失。

4 展望

綜上所述，HIV感染患者在抗病毒治療后出現(xiàn)的血糖、血脂異常和脂肪分布異常，與PPARγ關(guān)系密切，PPARγ處于脂肪調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中心的關(guān)鍵位置，且血脂血糖關(guān)系密切，可進(jìn)行深入研究，了解HAART治療后藥物對(duì)PPARγ的影響。同時(shí)中醫(yī)藥治療HIV-LD療效顯著，可深入研究PPARγ與中醫(yī)藥治療HIV-LD的關(guān)系，了解中醫(yī)藥對(duì)PPARγ的影響，探索中醫(yī)藥治療HAART治療后脂代謝異常的機(jī)制，為中醫(yī)藥預(yù)防治療HIV-LD提供新思路。