兒童創(chuàng)傷性顱腦損傷后認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

王軍琴，靳文

（1.山西省醫(yī)科大學(xué)兒科醫(yī)學(xué)系，山西 太原 030000；2.山西省兒童醫(yī)院神經(jīng)外科，山西 太原 030000）

0 引言

創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）是世界范圍內(nèi)影響兒童健康的常見疾病，也是兒童死亡和致殘的主要原因。全世界兒童TBI的發(fā)病率從12/10萬人到486/10萬人不等。綜合國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，跌倒和車禍?zhǔn)菍?dǎo)致兒童TBI的主要原因[1,2]。與成人相比，兒童頭面部解剖結(jié)構(gòu)及神經(jīng)系統(tǒng)尚未發(fā)育完善，具有較高的可塑性和畸形性，使得兒童TBI具有獨(dú)特的生物力學(xué)特性，從而表現(xiàn)出與成人不同的病理反應(yīng)[3]。兒童TBI后出現(xiàn)的中樞機(jī)能障礙主要表現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)能力、感知能力、認(rèn)知能力、語言交往能力和社會(huì)適應(yīng)能力等領(lǐng)域的功能障礙，其中認(rèn)知功能障礙可嚴(yán)重阻礙兒童身心健康的發(fā)展，對(duì)兒童的學(xué)習(xí)生活造成巨大影響[4,5]。盡管小兒TBI后認(rèn)知障礙的發(fā)病很高，且具有長(zhǎng)期破壞性后果，但迄今為止，尚無全面概述，本文就兒童TBI后認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制、評(píng)估及臨床治療的進(jìn)展等進(jìn)行簡(jiǎn)要概述。

1 兒童TBI后認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制研究

1.1 腦組織結(jié)構(gòu)性損傷

大腦許多部位都參與認(rèn)知功能的正常表達(dá)。陳曉濤等[6]運(yùn)用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)估發(fā)現(xiàn)，輕中度TBI患者中，額葉、顳葉和基底節(jié)損傷者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的程度較其他部位更嚴(yán)重，其中視空間與執(zhí)行、延遲記憶損害尤為明顯。Spitz等[7]通過影像分析發(fā)現(xiàn)，不同程度損傷的TBI可導(dǎo)致不同區(qū)域腦皮質(zhì)減少：輕型TBI中頂葉皮質(zhì)減少為主，中度TBI存在枕葉皮質(zhì)明顯減少，重度TBI存在廣泛性腦皮質(zhì)減少，皮質(zhì)體積減少直接導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，顳葉、頂葉、體積減少可導(dǎo)致記憶和執(zhí)行控制障礙產(chǎn)生。此外，有研究表明，海馬區(qū)受損將可能導(dǎo)致新知識(shí)的獲取障礙以及對(duì)已掌握知識(shí)的提取障礙[8]。張治等[9]研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的TBI會(huì)導(dǎo)致日后海馬依賴性認(rèn)知功能缺陷。明確腦損傷部位可一定程度上指導(dǎo)患者的具體診療過程和認(rèn)知康復(fù)。

1.2 神經(jīng)遞質(zhì)及其相關(guān)受體損傷

1.2.1 乙酰膽堿系統(tǒng)

乙酰膽堿能神經(jīng)元普遍存在于大腦多個(gè)區(qū)域，在大腦皮層發(fā)育、皮層活動(dòng)、腦血流控制、睡眠-覺醒周期以及調(diào)節(jié)認(rèn)知功能和學(xué)習(xí)記憶過程中發(fā)揮著重要作用。實(shí)驗(yàn)性顱腦損傷動(dòng)物模型和臨床患者傷后腦脊液中乙酰膽堿含量顯著升高，其升高程度與顱腦損傷的嚴(yán)重程度及預(yù)后明顯相關(guān)。Donat等[10]研究發(fā)現(xiàn)基底前腦膽堿能系統(tǒng)功能受損是TBI后認(rèn)知障礙的重要原因。

1.2.2 5-羥色胺（5-TH）能神經(jīng)元變化

目前，對(duì)于5-TH能神經(jīng)與認(rèn)知功能關(guān)系的研究，目前僅局限于用5-TH受體激動(dòng)劑、拮抗劑或者藥物改變中樞5-TH的含量來研究其對(duì)認(rèn)知功能的影響。有研究發(fā)現(xiàn)，5-THR在腦內(nèi)的含量可隨年齡增加而減少，同時(shí)伴隨著動(dòng)物學(xué)習(xí)和記憶鞏固的降低[11]。Adam等[12]通過研究動(dòng)物TBI模型發(fā)現(xiàn)5-TT1A受體激動(dòng)劑丁螺環(huán)酮可減輕TBI所致的認(rèn)知和組織缺陷。Wilson等[13]研究發(fā)現(xiàn)損傷后5-TH1A受體的表達(dá)增強(qiáng)可能與TBI后認(rèn)知功能障礙有關(guān)。

1.2.3 兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)的變化

TBI常出現(xiàn)兒茶酚胺系統(tǒng)功能失調(diào)，從而影響大腦認(rèn)知功能[14]。Ferry等[15]在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)杏仁核基地外側(cè)區(qū)去甲腎上腺素可通過作用于α2-腎上腺素能受體對(duì)抑制性回避記憶產(chǎn)生影響。多巴胺能神經(jīng)元廣泛投射到大腦多個(gè)功能區(qū)，TBI后多巴胺在急性期可有短暫上升，Wagner等[16]發(fā)現(xiàn)，在腦外傷后2周腦內(nèi)多巴胺的釋放、清除等代謝過程開始降低。目前多巴胺系統(tǒng)變化對(duì)于兒童認(rèn)知障礙的研究較為匱乏，研究?jī)和疶BI后多巴胺系統(tǒng)變化，提高認(rèn)知相關(guān)的多巴胺受體表達(dá)，可能改善患者的認(rèn)知障礙。

1.2.4 興奮性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的毒性作用

興奮性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)有谷氨酸、天冬氨酸和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）等。適量的興奮性氨基酸濃度是維持正常功能，包括學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知和發(fā)育等所必須的，過高濃度的興奮性氨基酸可作為一種神經(jīng)毒素引起神經(jīng)元變性，甚至導(dǎo)致神經(jīng)元死亡,從而造成學(xué)習(xí)記憶障礙[17]。Rao等[18]發(fā)現(xiàn)對(duì)CCI大鼠腹腔注射谷氨酸非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體阻斷劑美金剛，可明顯減少海馬CA2、CA3區(qū)神經(jīng)元的丟失，改善大鼠受損的認(rèn)知功能。

2 兒童TBI后認(rèn)知障礙的治療研究

2.1 TBI后認(rèn)知功能障礙評(píng)估

在開始專門針對(duì)創(chuàng)傷后認(rèn)知障礙的治療之前，需要進(jìn)行全面的神經(jīng)精神評(píng)估，從而更好的進(jìn)行針對(duì)性治療。目前有關(guān)腦認(rèn)知功能評(píng)定仍以神經(jīng)心理量表為主，如韋氏記憶量表、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表等[19]。心理量表是根據(jù)外部行為表現(xiàn)結(jié)果去推斷人腦高級(jí)心理活動(dòng)，常帶有一定的主觀性和局限性，且難以反應(yīng)認(rèn)知活動(dòng)在大腦中的變化過程，因此需要與客觀的檢查方法相結(jié)合。常用的客觀檢測(cè)手段有：腦電圖（EEG）、事件相關(guān)電位（ERP）、正電子發(fā)射斷層掃描（PET）等[20]。只有準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)認(rèn)知障礙和判斷其嚴(yán)重程度，才能為認(rèn)知障礙的治療和康復(fù)提供指導(dǎo)。

2.2 兒童TBI后認(rèn)知障礙的治療

2.2.1 生活方式和飲食能量控制

通過治療前評(píng)估，我們可以確定并盡力消除可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙的環(huán)境因素，將具有認(rèn)知挑戰(zhàn)性的日常事件安排在患兒的休息和恢復(fù)良好的時(shí)間段，如果這些策略得到有效的發(fā)展和部署，將可能減少對(duì)認(rèn)知障礙治療的需求[21]。此外，Rubovih等[22]研究發(fā)現(xiàn)，通過間歇性禁食或每日熱量限制可改善創(chuàng)傷性腦損傷小鼠的認(rèn)知障礙，將飲食能量控制作為一種干預(yù)手段，可減少TBI患者腦損傷并改善功能預(yù)后。

2.2.2 認(rèn)知行為訓(xùn)練

早期的認(rèn)知訓(xùn)練是改善患兒認(rèn)知障礙的重要途徑和方法。Catharine等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在TBI患兒的急性康復(fù)期之后的認(rèn)知訓(xùn)練可以有效地提高日常生活中的隨著功能。Corti等[24]研究發(fā)現(xiàn)多域遠(yuǎn)程計(jì)算機(jī)化認(rèn)知訓(xùn)練可在視覺空間、工作記憶方面產(chǎn)生益處，長(zhǎng)期刺激相同認(rèn)知能力可能會(huì)對(duì)TBI后認(rèn)知障礙患兒產(chǎn)生最大益處。

2.2.3 高壓氧療法

炎癥和氧化損傷是TBI后繼發(fā)損傷的重要機(jī)制，發(fā)育中的大腦比成熟大腦更容易受到炎癥和氧化損傷[25]。高壓氧療能提高大腦血氧分壓，增加血氧含量，改善局部缺氧狀態(tài)，高壓氧療法在腦損傷的治療中已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可，劉蘇等[26]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧療法可明顯改善外傷性腦損傷大鼠的認(rèn)知功能，其潛在機(jī)制是由海馬CA3區(qū)的代謝變化和神經(jīng)細(xì)胞恢復(fù)介導(dǎo)的。

2.2.4 經(jīng)顱磁刺激

經(jīng)顱磁刺激技術(shù)可以通過使用快速變化的磁場(chǎng)誘導(dǎo)微弱電流，誘導(dǎo)神經(jīng)興奮性變化。盧紅陽等[27]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)顱磁刺激治療可成功改善創(chuàng)傷性腦損傷小鼠的大腦皮層神經(jīng)元的長(zhǎng)期功能，結(jié)果表明，經(jīng)顱磁刺激可以引導(dǎo)兒童腦外傷后的神經(jīng)元的可塑性，促進(jìn)神經(jīng)康復(fù)。任明霞等[27]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激配合認(rèn)知功能訓(xùn)練可顯著改善腦外傷后認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能，較單純認(rèn)知功能訓(xùn)練療效更優(yōu)。

2.2.5 藥物治療

在藥物治療方面，改善認(rèn)知障礙的藥物有很多，如多巴胺能藥物、兒茶酚胺能藥物和膽堿能藥物等，這些藥物與認(rèn)知訓(xùn)練結(jié)合治療效果更佳。Mahalick等[28]研究發(fā)現(xiàn)，哌醋甲酯是治療兒童腦損傷繼發(fā)注意力障礙的極有效藥物。Wiliams等[29]通過回顧金剛烷胺用于兒童頭部損傷的文獻(xiàn)，研究發(fā)現(xiàn)金剛烷胺對(duì)兒童頭部外傷有臨床療效。通過小樣本研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸多奈哌齊對(duì)顱腦外傷后患者認(rèn)知障礙，能促進(jìn)患者認(rèn)知功能恢復(fù)具有良好的改善作用，且安全性好[30]。目前，有大量的研究已經(jīng)探討了各種藥物在TBI中的重要性。但是，關(guān)于兒童TBI后認(rèn)知障礙的相關(guān)治療還有待于臨床深入研究。

綜上所述，兒童TBI后認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，且目前尚無系統(tǒng)的治療可對(duì)兒童的成長(zhǎng)造成持久影響。兒童神經(jīng)系統(tǒng)的特點(diǎn)、TBI后的認(rèn)知障礙機(jī)制、認(rèn)知障礙的評(píng)估和康復(fù)治療都是管理兒科TBI患者的臨床考慮因素。了解這些特點(diǎn)和機(jī)制對(duì)于開發(fā)干預(yù)治療措施至關(guān)重要。