斑禿治療的新進(jìn)展

張萬(wàn)利

（青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810000）

0 引言

斑禿是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性非瘢痕性脫發(fā)疾病，常表現(xiàn)為數(shù)個(gè)圓形或類圓形、光滑的脫發(fā)斑。斑禿的發(fā)生是多基因、多機(jī)制參與的病理過(guò)程，目前臨床上治療斑禿的方法較多，但療效并不確定，且治療過(guò)程中伴隨各種不良反應(yīng)以及停藥后復(fù)發(fā)的情況。隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展，對(duì)斑禿發(fā)病機(jī)制研究的逐漸深入，出現(xiàn)許多新的斑禿治療方法?，F(xiàn)就斑禿治療的新進(jìn)展予以綜述。

1 藥物治療

1.1 Janus激酶（JAK）抑制劑

JAK抑制劑是一種口服藥物，具有方便的給藥途徑，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎等疾病的大規(guī)模研究中被證明是安全和有效的[1]。

2014年首次在小鼠模型中證明了JAK-信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子（JAK-STAT）通路參與AA以及JAK抑制劑逆轉(zhuǎn)AA的功效。JAK抑制劑作用于JAK-STAT通路。在AA中，JAK-STAT抑制干擾了AA中毛囊細(xì)胞和CD8+NKG2D+T細(xì)胞之間的正反饋環(huán)。第一個(gè)證明JAK抑制劑對(duì)斑禿的療效的報(bào)道[2]是1例AA患者接受托法替尼治療后出現(xiàn)了大量的毛發(fā)再生，3例接受魯索替尼治療的患者在生物標(biāo)志物上發(fā)生了類似健康對(duì)照的變化。在一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽研究[2]中評(píng)估了口服托法替尼(5mg，每日兩次)在66名不同形式AA患者中的療效。該研究發(fā)現(xiàn)，總共有64%的患者對(duì)治療有反應(yīng)，32%的患者在治療3個(gè)月后，脫發(fā)嚴(yán)重程度工具(SALT)評(píng)分(50%)得到改善。

JAK抑制劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是呼吸道感染、過(guò)敏、輕微胃腸道反應(yīng)。目前還沒(méi)有評(píng)估AA患者JAK抑制劑安全性的長(zhǎng)期研究。較新的JAK抑制劑在AA的治療中可能提供類似的療效和較低的毒性[4]。

1.2 烏司他單抗

烏司他單抗是一種IL-12/IL-23p40單克隆抗體，目前用于銀屑病和克羅恩病的有效治療。在AA中發(fā)現(xiàn)Th1、Th2、IL-23和IL-9/Th9、IL-23p19和IL-23/IL-12p40等細(xì)胞因子活化，這一發(fā)現(xiàn)促使研究人員探索細(xì)胞因子靶向療法。烏司他單抗在3例中度至重度AA患者中顯示可導(dǎo)致毛發(fā)再生[5]，研究人員對(duì)他們的免疫和角蛋白標(biāo)志物基因表達(dá)進(jìn)行分析，結(jié)果提示較高的頭發(fā)角蛋白抑制物與更高的毛發(fā)恢復(fù)率相關(guān)。另一組病例報(bào)道了三名兒童患者，在烏司他單抗治療后AA顯著改善[6]。烏司他單抗常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括注射部位產(chǎn)生的局部紅腫以及出現(xiàn)的輕微頭痛和疲勞。

2 物理療法

2.1 PRP療法

富血小板血漿（PRP）是經(jīng)過(guò)血小板濃縮之后得到的自體血液制劑，PRP富含多種生長(zhǎng)因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（EGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等，這些因子對(duì)毛囊細(xì)胞生長(zhǎng)周期有顯著影響，可刺激其分化增殖和毛囊生長(zhǎng)[7]。證據(jù)表明，PRP會(huì)增加生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和蛋白質(zhì)的濃度，從而調(diào)節(jié)炎癥途徑和組織修復(fù)。在一項(xiàng)對(duì)45名患者進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中[8]，發(fā)現(xiàn)與接受安慰劑或曲安奈德注射的患者相比，PRP可增加斑片狀A(yù)A患者的頭發(fā)再生，減少頭發(fā)營(yíng)養(yǎng)不良。另一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，與安慰劑組相比，注射PRP治療的AA患者以及研究中外用5%米諾地爾治療的另一組患者的毛發(fā)生長(zhǎng)均明顯提高[9]。PRP治療AA的耐受性普遍良好，但是PRP注射對(duì)慢性和嚴(yán)重AA患者的益處可能有限，因?yàn)樾枰讨委煟⑸溥^(guò)程可能會(huì)很痛苦。

2.2 微針療法

微針治療AA的機(jī)制可能是其可刺激真皮乳頭及毛囊干細(xì)胞，通過(guò)增加毛囊的血供來(lái)促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)。微針形成微損傷刺激增加毛囊及毛發(fā)生長(zhǎng)，相關(guān) Wnt/β-catenin 通路蛋白表達(dá)來(lái)促進(jìn)生發(fā)[10]。Chandrashekar等[11]對(duì)兩名難治性斑禿患者應(yīng)用微針聯(lián)合曲安奈德治療，在微針注射前后使用局部施用TAC（濃度為10 mg/mL），共進(jìn)行3個(gè)療程，間隔3周，最后一次治療3周后均表現(xiàn)出毛發(fā)生長(zhǎng)。微針操作簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小及不良反應(yīng)少，容易被患者所接受。但微針為有創(chuàng)操作，微針治療損傷表皮，可深達(dá)真皮，治療時(shí)仍需注意嚴(yán)格消毒及無(wú)菌操作規(guī)范[12]。

2.3 PUVA療法

PUVA（補(bǔ)骨脂素紫外線療法）治療斑禿的機(jī)制可能為消耗掉朗格漢斯細(xì)胞，導(dǎo)致其對(duì)毛囊的免疫攻擊降低,同時(shí)抑制CD8+T細(xì)胞的活化，抑制其介導(dǎo)的免疫反應(yīng)從而達(dá)到治療AA的目的。治療過(guò)程為患者口服或外涂8-甲氧補(bǔ)骨脂素(8-MOP)后用UVA照射。印度有學(xué)者[13]用該療法對(duì)15名難治性嚴(yán)重AA患者（其中2例失訪）（脫發(fā)面積>70%，包括全禿及普禿）脫發(fā)區(qū)包裹浸濕8-甲氧基補(bǔ)骨脂素溶液的毛巾后于日光下暴露治療，每周3天，持續(xù)6個(gè)月，結(jié)果顯示有11名AA患者出現(xiàn)毛發(fā)生長(zhǎng)，不良反應(yīng)很小，包括輕度刺激、紅斑、色素沉著和脫屑。但因PUVA具有潛在致癌性，故不適合于AA患者的長(zhǎng)期治療，而印度學(xué)者的改良PUVA或許可以降低這種風(fēng)險(xiǎn)，從而為難治性AA患者提供更安全的療法。

2.4 308nm 準(zhǔn)分子光/激光

308nm準(zhǔn)分子激光治療可誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致局部免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)。激光能量可以刺激線粒體的活化，有可能將代謝從有氧糖酵解轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸姿峄痆14]。細(xì)胞代謝被認(rèn)為影響巨噬細(xì)胞表型，有氧糖酵解與促炎M1表型相關(guān)，氧化磷酸化與M2表型相關(guān)。由于M2表型與傷口愈合和炎癥減少有關(guān)，因此激光對(duì)細(xì)胞代謝的影響被考慮有助于炎癥的減少。最近的病例報(bào)告和臨床試驗(yàn)表明，308nm準(zhǔn)分子激光是對(duì)傳統(tǒng)療法有抵抗力的患者的有效和安全的替代方法[15]。

國(guó)外有研究進(jìn)行了一項(xiàng)自身對(duì)照，將 308nm 準(zhǔn)分子激光應(yīng)用有無(wú)分為治療組和對(duì)照組，結(jié)果顯示應(yīng)用 308nm 治療組毛發(fā)數(shù)量及毛發(fā)直徑較對(duì)照組好[16]。除了激光，308nm準(zhǔn)分子燈也被用于AA治療。準(zhǔn)分子燈類似于準(zhǔn)分子激光裝置，不同之處在于準(zhǔn)分子燈發(fā)射非相干光并且可能需要更長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間。

Ohtsuki及其同事在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)招募了16名斑禿患者應(yīng)用308準(zhǔn)分子光治療。在57%的單一病變患者和67%的多發(fā)病變患者中，經(jīng)過(guò)治療超過(guò)50%的病變區(qū)域觀察到毛發(fā)再生。不良反應(yīng)觀察到輕度紅斑、瘙癢和色素沉著。僅有1例脫發(fā)復(fù)發(fā)發(fā)生在最后一次治療后6個(gè)月以上[17]。這說(shuō)明308nm準(zhǔn)分子光/激光可作為治療AA的選擇之一。

2.5 CO2點(diǎn)陣激光

CO2點(diǎn)陣激光是一種波長(zhǎng)為10600nm的剝脫性點(diǎn)陣激光。其治療AA的機(jī)制與非剝脫性點(diǎn)陣激光基本相同，但剝脫性點(diǎn)陣激光能形成微小細(xì)孔，穿透深，形成透皮給藥系統(tǒng)，便于藥物滲透。同時(shí)CO2點(diǎn)陣激光可以形成顯微熱損傷柱,啟動(dòng)皮膚的損傷后修復(fù)機(jī)制。研究表明,輕微熱損傷可以誘導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)因子表達(dá),促進(jìn)局部血管的生成,對(duì)毛囊內(nèi)干細(xì)胞、隆突細(xì)胞或毛乳頭細(xì)胞產(chǎn)生直接刺激,從而促進(jìn)毛發(fā)的再生長(zhǎng)[18]。賈程淋[19]將74例斑禿患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。試驗(yàn)組接受CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合局部注射醋酸潑尼松龍治療，對(duì)照組僅接受禿發(fā)區(qū)激素的點(diǎn)狀注射。連續(xù)治療3次，每次間隔4周為一個(gè)療程。療程結(jié)束后結(jié)果顯示CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合局部注射醋酸潑尼松龍組優(yōu)于單用激素注射治療組。

Issa[20]等對(duì)比使用CO2點(diǎn)陣激光(能量60W，60mJ/點(diǎn)，間距1mm，交叉掃描2遍) 聯(lián)合曲安奈德治療斑禿，每3周一次，1個(gè)月后有明顯臨床改善，1年后未見(jiàn)復(fù)發(fā)。

CO2點(diǎn)陣激光療法屬于微創(chuàng)方案，具有皮膚損傷小、治療時(shí)間短、皮膚恢復(fù)快、患者痛楚小的優(yōu)勢(shì)，與得寶松聯(lián)合使用可誘導(dǎo)皮損毛囊局部浸潤(rùn)的T細(xì)胞凋亡，改善炎癥，促進(jìn)局部血運(yùn)，安全性良好[21]。

3 小結(jié)

鑒于AA的難治性，它對(duì)患者和臨床醫(yī)生都是一個(gè)挑戰(zhàn)。然而，對(duì)AA病理生理學(xué)的研究進(jìn)展為幾種新的治療方法打開(kāi)了大門，JAK 激酶抑制劑托法替尼為難治性斑禿的治療提供了新路徑。物理療法(PRP療法、308nm準(zhǔn)分子激光、點(diǎn)陣激光、滾針等)均具有較好的斑禿治療應(yīng)用前景，傳統(tǒng)藥物治療與物理療法的結(jié)合可能成為更有效的斑禿治療方法。近年來(lái)越來(lái)越多的學(xué)者在物理及光療治療斑禿的療法中做出了大量的研究，很多方法顯示出了令人期待的前景。但斑禿的病因及發(fā)病機(jī)制未明，上述新興療法需要進(jìn)一步臨床驗(yàn)證，以便更好地為廣大患者提供更加高效和安全的方法。