急性有機磷中毒中間綜合征診治研究進(jìn)展

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院濱海醫(yī)院（300480）劉冬梅

急性有機磷中毒中間綜合征的主要臨床癥狀為突觸后神經(jīng)肌肉接頭功能障礙所導(dǎo)致的肌無力、眼瞼下垂、面癱、通氣障礙性呼吸困難以及呼吸衰竭等，病情嚴(yán)重的可直接導(dǎo)致患者死亡，具有極高的病死率[1]。因此對于急性有機磷中毒中間綜合征患者應(yīng)該及時采取有效的診療措施，最大程度保障患者的生命安全。

1 急性有機磷中毒中間綜合征病因

正確認(rèn)識急性有機磷中毒中間綜合征病因，有助于提高對急性有機磷中毒中間綜合征的防治水平，目前學(xué)術(shù)研究中整體認(rèn)為急性有機磷中毒中間綜合征的發(fā)病主要與如下幾種毒物有關(guān)。一是劇毒類物質(zhì)，比如甲拌磷、對硫磷以及內(nèi)吸磷等；二是高毒類物質(zhì)，比如敵敵畏、甲基對硫磷以及甲胺磷等；三是中毒類物質(zhì)，比如樂果、倍硫磷以及除草磷等；四是低毒類物質(zhì)，比如辛硫磷以及碘硫磷等。已有研究表明劇毒類、高毒類以及中毒類物質(zhì)中毒患者較容易發(fā)生急性有機磷中毒中間綜合征。中毒途徑主要包括三種，分別為口服中毒、皮膚接觸以及呼吸道吸入，其中口服中毒患者急性有機磷中毒中間綜合征發(fā)生率較高，并且口服毒性物質(zhì)劑量越多，越容易發(fā)生急性有機磷中毒中間綜合征[2]。對于中毒患者及時采取有效的胃腸道凈化措施，可以顯著降低急性有機磷中毒中間綜合征發(fā)生率，比如通過持續(xù)胃腸引流，可以將患者黏膜皺襞等部位殘存的有機磷毒物有效清除，避免急性有機磷中毒中間綜合征的發(fā)生[3]。此外，有研究表明阿托品以及復(fù)能劑用量過大以及不足均有可能引發(fā)急性有機磷中毒中間綜合征。

2 急性有機磷中毒中間綜合征發(fā)病機制

近些年，學(xué)者們關(guān)于急性有機磷中毒中間綜合征發(fā)病機制開展了較為豐富的研究，但是尚未形成統(tǒng)一認(rèn)識，目前在學(xué)術(shù)研究中關(guān)于急性有機磷中毒中間綜合征發(fā)病機制主要存在如下幾種觀點。一是煙堿樣乙酰膽堿能受體失敏學(xué)說，該觀點認(rèn)為有機磷分子對于膽堿酯酶活力具有抑制作用，有機磷中毒患者乙酰膽堿在突觸間隙中會產(chǎn)生蓄積，這些乙酰膽堿會長時間持續(xù)作用于突觸后膜，進(jìn)而導(dǎo)致突觸后膜終板區(qū)去極化以及煙堿樣乙酰膽堿能受體失敏，神經(jīng)信號在神經(jīng)肌肉接頭處傳遞發(fā)生障礙，導(dǎo)致患者產(chǎn)生骨骼麻痹癥。目前也有研究顯示急性有機磷中毒中間綜合征患者外周血淋巴細(xì)胞膜上的煙堿樣乙酰膽堿能受體特異性結(jié)合活力顯著提升，但是關(guān)于其分子機制目前依然有待于進(jìn)一步研究[4]。二是離子通道功能紊亂學(xué)說，該觀點認(rèn)為有機磷分子會導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭處的鈣、鈉、鉀離子通道功能發(fā)生紊亂，鈣離子和鉀離子流量顯著下降，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭處肌肉興奮性顯著下降，神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能發(fā)生異常。三是膽堿酯酶抑制學(xué)說，有研究顯示急性有機磷中毒中間綜合征患者膽堿酯酶活性較低，因此認(rèn)為急性有機磷中毒中間綜合征主要是由于膽堿酯酶活性被抑制導(dǎo)致的。但是也有學(xué)者表示膽堿酯酶被抑制是急性有機磷中毒中間綜合征發(fā)生的啟動因素，而不是直接原因。四是氧自由基學(xué)說，該觀點認(rèn)為有機磷中毒患者受到體內(nèi)應(yīng)激反應(yīng)影響其β-內(nèi)啡肽水平會顯著增加，進(jìn)而導(dǎo)致組織缺氧性損傷，最終引發(fā)急性有機磷中毒中間綜合征。五是橫紋肌壞死學(xué)說，這種觀點認(rèn)為有機磷中毒患者體內(nèi)腰大肌、腹直肌以及膈肌等橫紋肌均會存在不同程度的壞死，進(jìn)而導(dǎo)致膈肌麻痹，引發(fā)急性有機磷中毒中間綜合征。

3 急性有機磷中毒中間綜合征診斷

3.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 急性有機磷中毒中間綜合征患者胰腺膽堿酯酶活性顯著降低，患者通常于中毒后1～4d出現(xiàn)明顯的肌無力等癥狀。輕度急性有機磷中毒中間綜合征癥狀主要為屈頸肌以及四肢近端肌肉肌力降低，眼球活動受限等；重度急性有機磷中毒中間綜合征患者第九對和第十對腦神經(jīng)支配肌肉累及，上氣道通氣障礙，患者存在不同程度的焦躁以及進(jìn)行性缺氧，病情隨時都有可能惡化。對患者周圍神經(jīng)采用20Hz和50Hz高頻刺激，其肌電圖可見明顯的肌肉反應(yīng)波幅衰弱。

3.2 鑒別診斷 一是急性有機磷中毒中間綜合征與有機磷農(nóng)藥中毒鑒別診斷。有機磷農(nóng)藥中毒患者阿托品使用劑量過大或者不足會導(dǎo)致有毒物質(zhì)清除不徹底而發(fā)生再吸收，患者在臨床癥狀方面會表現(xiàn)為明顯好轉(zhuǎn)之后再次出現(xiàn)面色蒼白、流淚以及全身肌顫等癥狀，但是在調(diào)整阿托品劑量之后患者癥狀會得到明顯緩解，并且患者不存在顱神經(jīng)麻痹以及肌電圖改變等情況。但是對于急性有機磷中毒中間綜合征患者，在調(diào)節(jié)阿托品劑量后，患者癥狀無明顯改善。二是急性有機磷中毒中間綜合征與中毒性中樞性呼吸衰竭鑒別診斷，中樞性呼吸衰竭主要原因為患者呼吸中樞麻痹，患者會存在明顯的病情急、呼吸急促等中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀，病情嚴(yán)重的可發(fā)生昏迷甚至突發(fā)性死亡[5]。但是急性有機磷中毒中間綜合征導(dǎo)致的呼吸肌麻痹是導(dǎo)致周圍性呼吸衰竭的原因，患者雖然呼吸運動降低，但是節(jié)律正常，搶救后患者神志清醒但是沒有自主呼吸，表明急性有機磷中毒中間綜合征患者呼吸衰竭是周圍性的。三是急性有機磷中毒中間綜合征與遲發(fā)型神經(jīng)病鑒別診斷，已有研究表明遲發(fā)型神經(jīng)病是患者膽堿能危象消失后2～3周所發(fā)生的周圍神經(jīng)病，患者臨床癥狀主要為肢體感覺異常以及肢體遠(yuǎn)端肌肉受累，部分患者具有明顯的肢體運動功能障礙，隨著病情的進(jìn)展，患者可能出現(xiàn)上肢感覺障礙。通?；颊咴诎l(fā)病后半年至一年時間內(nèi)可恢復(fù)，對顱神經(jīng)以及呼吸肌不會產(chǎn)生損害，這與急性有機磷中毒中間綜合征有著明顯的區(qū)別。

4 急性有機磷中毒中間綜合征治療

4.1 呼吸支持治療 對于急性有機磷中毒中間綜合征患者來說，在治療過程中保障足夠的肺泡通氣，通過輔助呼吸治療改善患者的缺氧狀態(tài)是治療的關(guān)鍵，可以有效提升患者的搶救成功率，降低病死率，促使呼吸肌功能恢復(fù)。已有臨床治療實踐表明對于急性有機磷中毒中間綜合征患者及時采取有效的氣管插管通氣輔助呼吸治療，對于改善患者呼吸功能以及預(yù)后均具有重要意義。對于中度急性有機磷中毒患者來說，通過搶救治療患者膽堿能危象消除或者緩解之后，需要加強對患者的病情監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)急性有機磷中毒中間綜合征[6]。如果發(fā)現(xiàn)患者存在自主呼吸較差、呼吸困難等癥狀，并且血氣分析結(jié)果顯示血氧濃度小于8.0KPa，則應(yīng)該及時對患者進(jìn)行氣管插管通氣治療，盡量避免在患者呼吸停止后再進(jìn)行通氣治療。同時在對患者進(jìn)行氣管插管通氣治療期間，應(yīng)該對患者采取有效的呼吸道護理措施，及時應(yīng)對和處理各種并發(fā)癥。在治療過程中，基于患者病情特點以及血氣分析結(jié)果合理確定呼吸機各項參數(shù)。待患者肌力完全恢復(fù)正常、自主呼吸恢復(fù)時間已經(jīng)超過3d，并且血液膽堿酶活性恢復(fù)超過70%，便可以停機對患者進(jìn)行觀察，如果停機后患者病情平穩(wěn)并且血氣分析結(jié)果顯示正常，便可以對患者進(jìn)行拔管[7]。在治療過程中應(yīng)注意拔管不宜過早，避免患者病情出現(xiàn)反復(fù)。同時在機械通氣治療過程中應(yīng)該對患者進(jìn)行有效的營養(yǎng)支持，保持患者體內(nèi)水電解質(zhì)平衡。

4.2 其他治療措施 對急性有機磷中毒中間綜合征患者，除了呼吸支持治療外，復(fù)能劑治療、血液灌流治療以及納洛酮治療等也廣泛應(yīng)用。在患者急性有機磷中毒早期，通過復(fù)能劑治療可以促使患者達(dá)到阿托品化，有效降低患者呼吸衰竭發(fā)生率，顯著降低患者病死率。復(fù)能劑能夠?qū)毙杂袡C磷中毒患者體內(nèi)蓄積的大量乙酰膽堿進(jìn)行水解，從而有助于患者呼吸功能恢復(fù)。研究顯示急性有機磷中毒中間綜合征發(fā)生之后，如果有機磷中毒沒有得到明顯緩解，那么患者體內(nèi)ChE活力較低，所以學(xué)者提出可以采用超常規(guī)氯磷定對患者呼吸肌麻痹進(jìn)行治療，特別是在患者發(fā)病早期氯磷定的應(yīng)用可以顯著改善患者肌力水平，避免外周呼吸肌麻痹[8][9]。血液灌流治療可以有效清除患者體內(nèi)有機磷農(nóng)藥毒性代謝產(chǎn)物，降低內(nèi)臟以及血液中的毒物水平，緩解呼吸麻痹癥狀。納洛酮屬于阿片受體的特異性拮抗劑，可以抑制自由基的釋放，縮短患者昏迷時間，改善患者腦血流量，在治療過程中納洛酮和氯磷定通常聯(lián)合應(yīng)用，效果顯著。

綜上所述，急性有機磷中毒中間綜合征病情危重，嚴(yán)重威脅患者生命安全。在急性有機磷中毒中間綜合征診治中應(yīng)該注重盡早進(jìn)行識別，并確定合理的治療方案。目前在臨床治療中，通過呼吸支持治療、復(fù)能劑治療、血液灌流治療以及納洛酮治療，可以有效提升患者的搶救成功率。