當(dāng)歸及其活性成分癌癥化學(xué)預(yù)防作用機(jī)制研究進(jìn)展

劉葭 陳佳佳 郝逗逗 李婷婷 李鑫 梅凱 吳清

癌癥化學(xué)預(yù)防這一概念于1976年由Sporn首次提出，系指應(yīng)用天然或合成物質(zhì)抑制或逆轉(zhuǎn)癌癥的發(fā)生發(fā)展過程[1]，是降低癌癥發(fā)病率和死亡率的重要策略。藥食同源中藥兼具藥品和食品的雙重屬性，具有較高的安全性，在癌癥預(yù)防領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景，為化學(xué)預(yù)防藥物的開發(fā)研究提供了新思路[2]。當(dāng)歸為傘形科植物當(dāng)歸Angelicasinensis(Oliv.) Diels的干燥根，屬于藥食同源中藥范疇，味甘、辛，性溫，歸肝、心、脾經(jīng)，具有補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛、潤腸通便的功效[3]。當(dāng)歸化學(xué)成分種類多樣，主要包括揮發(fā)油類、有機(jī)酸類、多糖類和黃酮類等，其中藁本內(nèi)酯和正丁烯基苯酞等苯酞類化合物是揮發(fā)油的主要成分，阿魏酸是代表性有機(jī)酸成分[4]。近年來，對(duì)當(dāng)歸及其化學(xué)成分的藥理作用研究不斷深入，抗氧化、抗炎、抗纖維化、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境等藥理活性為當(dāng)歸應(yīng)用于癌癥化學(xué)預(yù)防提供了依據(jù)。本文對(duì)當(dāng)歸及其活性成分的癌癥化學(xué)預(yù)防相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為癌癥預(yù)防探尋新方法。

1 降低癌癥發(fā)生率

癌癥發(fā)生受多因素調(diào)控，具有多途徑、多步驟發(fā)展的特點(diǎn)。炎癥及氧化應(yīng)激與癌癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)系密切，長期慢性炎癥易引起組織纖維化，慢性纖維化是癌癥的風(fēng)險(xiǎn)因素之一[5]。減少氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)、干預(yù)治療與癌癥相關(guān)的慢性纖維化疾病是預(yù)防癌癥發(fā)生的有效策略。

1.1 抗氧化與抑炎

氧化應(yīng)激是機(jī)體內(nèi)氧化作用與抗氧化作用失衡的狀態(tài)，持續(xù)產(chǎn)生的活性氧(reactive oxygen species，ROS)會(huì)損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，并可能誘導(dǎo)體細(xì)胞突變以及腫瘤性轉(zhuǎn)化，同時(shí)腫瘤啟動(dòng)子能夠募集炎癥細(xì)胞并刺激其產(chǎn)生ROS[6-7]。炎癥反應(yīng)產(chǎn)生促生長細(xì)胞因子、抑制腫瘤抑制因子，刺激信號(hào)傳導(dǎo)通路，是腫瘤產(chǎn)生的重要因素[8]。當(dāng)歸及其活性成分調(diào)控與氧化應(yīng)激、炎癥密切相關(guān)的信號(hào)通路，發(fā)揮抗氧化抑炎作用，從而預(yù)防癌癥發(fā)生。

1.1.1 Nrf2/ARE通路 核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor E2-related factor，Nrf2)/抗氧化反應(yīng)元件(antioxidant response element, ARE)通路是氧化應(yīng)激重要的信號(hào)通路，與結(jié)直腸癌、肺癌、皮膚癌、乳腺癌等多種癌癥密切相關(guān)[9]。Nrf2/ARE調(diào)節(jié)II相解毒酶表達(dá)，減輕氧化損傷，去除致癌物質(zhì)及其產(chǎn)生的ROS，從而保護(hù)機(jī)體、預(yù)防癌癥發(fā)生[10]。

美國羅格斯大學(xué)Tony Ah-Ng Kong教授長期從事癌癥化學(xué)預(yù)防領(lǐng)域研究，其建立了穩(wěn)定轉(zhuǎn)染ARE熒光素酶報(bào)告基因的HepG2-ARE-C8細(xì)胞，為篩選能夠調(diào)控Nrf2/ARE通路的潛在癌癥化學(xué)預(yù)防劑奠定了研究基礎(chǔ)。

Dietz等[11]以甲醇為溶劑采用浸漬法制備當(dāng)歸提取物，進(jìn)一步分離得到石油醚洗脫部位，該部位含量最高的成分是藁本內(nèi)酯。石油醚部位和藁本內(nèi)酯作用于HepG2-ARE-C8細(xì)胞，能夠劑量依賴性地誘導(dǎo)ARE熒光素酶活性。石油醚部位作用于小鼠肝癌細(xì)胞Hepa-1c1c7時(shí)，使II相解毒酶NAD(P)H：醌氧化還原酶1[NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1, NQO1]酶活性加倍的濃度(concentrations to double the enzyme activity, CD)為(5.5 ± 3.7)μg/mL，藁本內(nèi)酯CD為(6.9 ± 1.9)μmol/L，說明二者對(duì)NQO1活性具有良好的誘導(dǎo)作用。將半數(shù)抑制濃度(half maximal inhibitory concertration,IC50)與CD的比值定義為化學(xué)預(yù)防指數(shù)(chemopreventive index, CI)，則石油醚部位CI為19，藁本內(nèi)酯CI為10，略低于經(jīng)典癌癥化學(xué)預(yù)防化合物萊菔硫烷(CI為26)。

超臨界CO2萃取法是提取當(dāng)歸藁本內(nèi)酯等揮發(fā)性、脂溶性成分的主要方法之一。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸超臨界提取物作用于HepG2-ARE-C8細(xì)胞，可顯著激活A(yù)RE熒光素酶活性，激活Nrf2表達(dá)，并誘導(dǎo)下游 NQO1表達(dá)；作用于小鼠前列腺癌TRAMP C1細(xì)胞，通過誘導(dǎo)Nrf2啟動(dòng)子去甲基化，能夠提高Nrf2表達(dá)，并誘導(dǎo)Nrf2下游NQO1表達(dá)[12-13]。

當(dāng)歸參與調(diào)控Nrf2/ARE通路發(fā)揮抗氧化作用，具有開發(fā)為癌癥化學(xué)藥物的潛力?；瘜W(xué)致癌劑氧化偶氮甲烷(azoxymethane, AOM)/化學(xué)致炎劑葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium, DSS)誘導(dǎo)的嚙齒類動(dòng)物炎癥相關(guān)結(jié)直腸癌模型是研究“炎—癌轉(zhuǎn)化”的經(jīng)典模型，在篩選炎癥相關(guān)結(jié)直腸癌預(yù)防藥物方面應(yīng)用廣泛。基于此模型的研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸超臨界提取物(60 mg/kg)能夠顯著降低小鼠血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)水平，升高Nrf2水平，抑制結(jié)腸黏膜環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)表達(dá)，抑制增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen, PCNA)表達(dá)，降低腫瘤發(fā)生率，減少荷瘤個(gè)數(shù)，縮小瘤體積，延緩腫瘤發(fā)展速度[14-15]。此外，當(dāng)歸超臨界提取物與當(dāng)歸多糖聯(lián)用在預(yù)防腫瘤發(fā)生方面具有一定的協(xié)同作用[16]。當(dāng)歸超臨界提取物與當(dāng)歸總酚酸聯(lián)用能夠有效抑制小鼠結(jié)直腸腫瘤發(fā)生發(fā)展，表現(xiàn)出劑量依賴性，降低結(jié)直腸組織細(xì)胞增殖活性，減輕DNA損傷，抑制炎性反應(yīng)[17]。

1.1.2 NF-κB通路 核因子κB(nuclear factor kappa-B, NF-κB)通路是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的重要信號(hào)通路，調(diào)控細(xì)胞增殖、血管生成、腫瘤促進(jìn)與轉(zhuǎn)移、細(xì)胞凋亡等相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄激活。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，結(jié)直腸癌、肝癌、淋巴癌、前列腺癌等癌癥的形成與慢性炎癥激活NF-κB通路密切相關(guān)[18]。

脂多糖(lipopolysaccharides, LPS)誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞模型常用于評(píng)價(jià)藥物的體外抗炎活性。當(dāng)歸乙酸乙酯提取物顯著抑制LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞的NF-κB熒光素酶活性，減少促炎細(xì)胞因子白介素-6(interleukin-6, IL-6)和TNF-α生成[19]。當(dāng)歸主要活性成分Z-藁本內(nèi)酯可劑量依賴性抑制LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞表達(dá)COX-2和iNOS，調(diào)節(jié)NF-κB通路，發(fā)揮抗炎活性[20]。

張慶[21]采用AOM/DSS小鼠模型研究了當(dāng)歸與苦參有效成分聯(lián)用的結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防作用，當(dāng)歸超臨界提取物(60 mg/kg)與氧化苦參堿(30 mg/kg)聯(lián)用能夠延緩腫瘤發(fā)生過程，阻礙結(jié)直腸腫瘤從低級(jí)別內(nèi)瘤變轉(zhuǎn)變?yōu)楦呒?jí)別內(nèi)瘤變，預(yù)防機(jī)制與降低COX-2和iNOS表達(dá)、抑制NF-κB通路有關(guān)。

1.2 抗纖維化

1.2.1 抑制特發(fā)性肺纖維化 特發(fā)性肺纖維化是一種慢性進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺炎，是肺癌獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，患者的肺癌發(fā)病率顯著高于普通人群[22]。特發(fā)性肺纖維化患者具有肺癌高發(fā)病率的發(fā)病機(jī)制涉及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、持續(xù)性成纖維細(xì)胞活化和細(xì)胞外基質(zhì)重塑等，抑制肺纖維化一定程度上能夠延緩肺癌發(fā)生[23]。

當(dāng)歸在防治肺纖維化方面具有一定療效，其作用機(jī)制涉及抑制纖維組織增生、緩解氧化損傷[24]。阿魏酸通過調(diào)控Ⅰ型膠原、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)、p-Smad2和p-Smad3表達(dá)，抑制TGF-β/Smad信號(hào)通路，預(yù)防上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，劑量依賴地延緩肺纖維化進(jìn)展[25]。阿魏酸和黃芪甲苷聯(lián)用能夠減少氧化應(yīng)激，減少膠原蛋白合成，調(diào)節(jié)miRNA-29抑制TGF-β1/Smad信號(hào)通路，抑制纖維化發(fā)展[26]。

分化拮抗非編碼RNA(differentiation antagonizing non-protein coding RNA，DANCR)是代表性長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA, lncRNA)，能夠促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，在細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和干細(xì)胞分化中發(fā)揮關(guān)鍵作用，在結(jié)直腸癌、乳腺癌等多種腫瘤中表達(dá)增加[27-28]。Qian等[27]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸多糖能夠抑制大鼠肺纖維化，抑制肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞RLE-6TN的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，下調(diào)lncRNA DANCR表達(dá)，而lncRNA DANCR過表達(dá)會(huì)逆轉(zhuǎn)當(dāng)歸多糖對(duì)纖維化的抑制作用，提示DANCR是當(dāng)歸多糖抗纖維化的潛在治療靶點(diǎn)。

1.2.2 抑制口腔黏膜下纖維化 口腔黏膜下纖維化是口腔癌明確的癌前病變，其形成與肌成纖維細(xì)胞的持續(xù)活化密切相關(guān)，改善成纖維細(xì)胞的過度活化對(duì)于預(yù)防口腔癌變至關(guān)重要[29]。Su等[30]研究正丁烯基苯酞對(duì)頰黏膜成纖維細(xì)胞和多種肌成纖維細(xì)胞標(biāo)志物的細(xì)胞毒性。結(jié)果表明，正丁烯基苯酞抑制膠原蛋白收縮、遷移、侵襲和傷口愈合能力等肌成纖維細(xì)胞活性，降低α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)、纖連蛋白和Ⅰ型膠原A1表達(dá)，下調(diào)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)標(biāo)志物Twist、Snail和ZEB1水平，阻礙α-SMA與Snail結(jié)合，發(fā)揮抗纖維化作用。

2 預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移

癌癥轉(zhuǎn)移是臨床癌癥患者死亡的重要原因，防治腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移是降低癌癥死亡率的重要途徑。王淙悅等[31]對(duì)1993～2012年中藥用于腫瘤轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)進(jìn)行整理分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸為常用內(nèi)服中藥(在統(tǒng)計(jì)的239種中藥內(nèi)使用頻次排名第四，頻率16.88%)。現(xiàn)代藥理研究顯示，當(dāng)歸既能夠直接作用于腫瘤細(xì)胞，又可以參與調(diào)控腫瘤微環(huán)境，從而發(fā)揮抗癌癥轉(zhuǎn)移作用。

2.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

2.1.1 阻滯細(xì)胞周期 細(xì)胞周期是細(xì)胞生命活動(dòng)的基本過程，當(dāng)歸不同提取物可阻滯細(xì)胞于不同時(shí)期，阻滯周期進(jìn)程，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。當(dāng)歸丙酮提取物作用于人肺癌A549細(xì)胞，誘導(dǎo)其細(xì)胞周期阻滯在G1期，減少S期細(xì)胞數(shù)量，抑制細(xì)胞增殖[32]。當(dāng)歸氯仿和甲醇提取物以70 μg/mL劑量作用于人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤DBTRG-05MG細(xì)胞，均可使超過90%的細(xì)胞阻滯在G0/G1期，并減少S期和G2/M期細(xì)胞數(shù)量[33-34]。當(dāng)歸多糖通過下調(diào)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子Cyclin D1、Cyclin B和Cyclin E表達(dá)，可顯著抑制人神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤U251細(xì)胞增殖[35]。

2.1.2 調(diào)控凋亡相關(guān)基因與蛋白表達(dá) Bcl-2具有抑制細(xì)胞凋亡的作用，Bax可拮抗Bcl-2發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用，Caspase-9和Caspase-3在激活線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。當(dāng)歸丙酮提取物通過抑制Bcl-2表達(dá)，激活Caspase-9和Caspase-3，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[32]。當(dāng)歸多糖可下調(diào)Bcl-2表達(dá)，上調(diào)Bax和Cleaved Caspase-3表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[35]。正丁烯基苯酞(60 μg/mL)激活線粒體內(nèi)在途徑，上調(diào)Cleaved Caspase-9和Cleaved Caspase-3表達(dá)，誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞凋亡[36]。

有證據(jù)表明手術(shù)切除原發(fā)腫瘤會(huì)促進(jìn)轉(zhuǎn)移性腫瘤發(fā)展。Feng等[37]構(gòu)建轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌小鼠模型，并采用當(dāng)歸補(bǔ)血湯進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示當(dāng)歸補(bǔ)血湯能夠上調(diào)Caspase-3、Cleaved Caspase-3等促凋亡蛋白表達(dá)并下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制轉(zhuǎn)移瘤生長，為圍手術(shù)期腫瘤治療提供了實(shí)驗(yàn)參考。

2.2 抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移

2.2.1 抑制腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化是上皮細(xì)胞獲得間充質(zhì)特征的過程，與惡性腫瘤發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。在上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中，伴隨著細(xì)胞表型變化，一些典型細(xì)胞標(biāo)志物也發(fā)生變化，出現(xiàn)E-鈣黏蛋白表達(dá)下調(diào)、N-鈣黏蛋白、波形蛋白和轉(zhuǎn)錄因子Twist表達(dá)上調(diào)[38]。

正丁烯基苯酞以60 μg/mL劑量作用24小時(shí)可有效抑制人前列腺癌 TCCSUP、5637、T24和BFTC 905細(xì)胞的體外轉(zhuǎn)移，以50 μg/mL劑量作用24小時(shí)可有效抑制人乳腺癌MDA-MB-231和MCF-7細(xì)胞的體外轉(zhuǎn)移，作用機(jī)制與抑制腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、調(diào)控E-鈣黏蛋白、N-鈣黏蛋白、波形蛋白和轉(zhuǎn)錄因子Twist基因表達(dá)有關(guān)[36,39]。

Yang等[40]使用濃度10 ng/mL的TGF-β1處理SH-SY5Y細(xì)胞12小時(shí)誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化發(fā)生，可見E-鈣黏蛋白、N-鈣黏蛋白、波形蛋白和ZEB1異常表達(dá)，當(dāng)歸多糖能夠逆轉(zhuǎn)上述蛋白的異常表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程。

2.2.2 抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性 基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一類具有Zn2+、Ca2+依賴性的蛋白水解酶，能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)，在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用。抑制MMPs活性是抑制原發(fā)腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制之一。

Gao等[41]通過尾靜脈注射人肺癌A549細(xì)胞建立裸鼠肺轉(zhuǎn)移模型，給藥組以5 mg/g劑量腹腔注射當(dāng)歸注射液，每周3次，持續(xù)2周。與模型組相比，給藥組動(dòng)物的肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)和肺臟質(zhì)量顯著降低，說明當(dāng)歸具有抗肺癌轉(zhuǎn)移作用，其作用機(jī)制與抑制A549細(xì)胞MMP-2、MMP-9活性、下調(diào)MMP-2、MMP-9表達(dá)有關(guān)。

受體酪氨酸激酶(anexelekto,Axl)在腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、血管生成及免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮重要作用，參與調(diào)控Akt、NF-κB和STAT等多條信號(hào)通路，目前已證實(shí)其在肺癌、乳腺癌、甲狀腺癌等多種癌癥組織高表達(dá)，是癌癥治療的潛在靶點(diǎn)[42]。正丁烯基苯酞可顯著抑制人膠質(zhì)瘤干細(xì)胞樣1XM細(xì)胞和人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤DBTRG-05MG細(xì)胞Axl表達(dá)，降低MMP-2水平，抑制細(xì)胞體外遷移和侵襲，并且延長腦膠質(zhì)瘤大鼠生存期，劑量依賴性減少腦組織侵襲性細(xì)胞，抑制腫瘤在體內(nèi)的遷移和侵襲[43-44]。

當(dāng)歸多糖在100～400 μg/mL劑量范圍內(nèi)抑制人宮頸癌Hela細(xì)胞體外遷移和侵襲，其作用機(jī)制與抑制p38通路，進(jìn)而抑制MMP-2和MMP-9表達(dá)有關(guān)[45]。

2.2.3 抑制腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)成分黏附 腫瘤細(xì)胞黏附于細(xì)胞外基質(zhì)或血管內(nèi)皮細(xì)胞，繼而進(jìn)入血液循環(huán)，才能發(fā)生癌癥遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。因此，抑制腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)成分間的異質(zhì)性黏附，有助于抑制腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移[46]。

當(dāng)歸可以降低腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)成分的黏附能力，濃度為13.33 mg/mL的當(dāng)歸水提液能夠顯著抑制高轉(zhuǎn)移性小鼠黑色素瘤B16-BL6細(xì)胞與基底膜成分層粘連蛋白的黏附性[47]。人肺癌A549細(xì)胞和結(jié)腸腺癌HT29-D4細(xì)胞經(jīng)濃度梯度阿魏酸(50～200 μmol/L)預(yù)孵育后，對(duì)基質(zhì)成分(Ⅰ型膠原、Ⅳ型膠原、層黏蛋白、纖連蛋白和玻連蛋白)的黏附性顯著降低，其中A549和HT29-D4細(xì)胞對(duì)Ⅰ型膠原的黏附率可分別降低77.9%和79.8%[48]。

2.2.4 抑制腫瘤細(xì)胞遷移能力 腫瘤細(xì)胞的遷移運(yùn)動(dòng)是其浸潤周圍組織、進(jìn)入血管的前提，是腫瘤發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移的重要因素。因此，抑制腫瘤細(xì)胞的遷移能力，有助于抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移[49]。

當(dāng)歸注射液在2.5～25 mg/mL劑量范圍內(nèi)干預(yù)人肺癌A549細(xì)胞24小時(shí)后，可劑量依賴性抑制腫瘤細(xì)胞遷移，25 mg/mL劑量下細(xì)胞遷移率降至19%[41]。Yang等[50]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸多糖在300 μg/mL劑量時(shí)能夠顯著抑制SH-SY5Y細(xì)胞遷移。此外，多位研究者采用細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)研究阿魏酸對(duì)A549細(xì)胞遷移能力的影響，結(jié)果均顯示阿魏酸能夠劑量依賴性抑制細(xì)胞遷移，其作用機(jī)制可能與抑制JAK2/STAT6通路磷酸化相關(guān)[48,51]。

2.3 調(diào)控腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(tumor-associated fibroblasts, TAFs)是腫瘤微環(huán)境內(nèi)最主要的基質(zhì)細(xì)胞，在腫瘤的生長、侵襲與轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，是預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在作用靶點(diǎn)。

有研究顯示，正丁烯基苯酞對(duì)小鼠纖維肉瘤細(xì)胞K-balb和正常成纖維細(xì)胞Balb-3T3均有增殖抑制作用，提示其可能通過作用于成纖維細(xì)胞調(diào)控腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用[52]。藁本內(nèi)酯能夠抑制TAFs增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)源性凋亡，使細(xì)胞周期被阻滯在G2/M期，通過作用于Toll樣受體4，下調(diào)TAFs的IL-10表達(dá)水平，改變TAFs的免疫抑制功能，恢復(fù)被TAFs上清抑制的T細(xì)胞增殖和T細(xì)胞IFN-γ表達(dá)[53,54]。

腫瘤微環(huán)境能夠誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone mesenchymal stem cells, BMSCs)分化為TAFs。武有明等[55]利用當(dāng)歸多糖干預(yù)以Transwell小室建立的BMSCs和小鼠Lewis肺癌細(xì)胞共培養(yǎng)體系，證實(shí)了當(dāng)歸多糖能夠抑制肺癌微環(huán)境中BMSCs增殖及TAFs相關(guān)分子α-SMA表達(dá)。

3 總結(jié)與展望

當(dāng)歸及其活性成分具有抗炎、抗氧化、抗纖維化等藥理作用，一定程度上能夠預(yù)防或延緩腫瘤發(fā)生，是可用于癌癥一級(jí)預(yù)防(降低癌癥發(fā)病率)的潛在化學(xué)預(yù)防劑。通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、降低腫瘤細(xì)胞黏附性和侵襲力、調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞等方式，當(dāng)歸及其活性成分在防治腫瘤轉(zhuǎn)移方面也具有良好效果，具備應(yīng)用于癌癥三級(jí)預(yù)防(預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā))的潛力。然而，現(xiàn)階段針對(duì)當(dāng)歸癌癥化學(xué)預(yù)防的研究仍主要集中于單體成分在細(xì)胞水平的機(jī)制研究，當(dāng)歸用于癌癥預(yù)防的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)尚不清晰，同時(shí)缺乏臨床針對(duì)不同層次預(yù)防用法用量的數(shù)據(jù)支持。因此，后續(xù)研究還應(yīng)充分利用現(xiàn)代研究技術(shù)方法，如采用血清藥理學(xué)、“譜—效關(guān)系”，結(jié)合“成分配伍”“組分配伍”理念，進(jìn)一步研究當(dāng)歸癌癥預(yù)防藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，為臨床應(yīng)用提供堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)支撐。同時(shí)，結(jié)合藥效物質(zhì)的理化性質(zhì)，采用藥劑學(xué)手段，開發(fā)可針對(duì)不同階段癌癥防治的中藥現(xiàn)代制劑，為癌癥防治提供新途徑和新方法。