原發(fā)性IgA腎病伴新月體形成的研究進(jìn)展

杜永晶，王 蔚

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科，四川 成都 610072)

IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)是全世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，以異常IgA1在腎小球系膜區(qū)沉積為主要特征[1]。IgAN的臨床表現(xiàn)多樣，可以表現(xiàn)為單純性血尿或蛋白尿、腎病綜合征，也可表現(xiàn)為急進(jìn)性腎小球腎炎[2]。同時(shí)，IgAN病理表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為局灶增生性腎炎、系膜增生性腎炎、伴或不伴新月體形成、節(jié)段性腎小球硬化等。新月體形成是IgAN病理改變的常見特征之一，20%～61%的IgAN患者腎活檢提示伴有新月體形成[3～7]。IgAN合并新月體形成對(duì)疾病進(jìn)展及預(yù)后的影響在不同種族、人群患者中并不一致[3]。本文復(fù)習(xí)了原發(fā)性IgAN患者伴新月體形成的臨床、病理學(xué)特點(diǎn)、生物標(biāo)記物與疾病進(jìn)展和預(yù)后關(guān)系的最新進(jìn)展。

1 新月體的形成

腎小球新月體形成被認(rèn)為是腎小球毛細(xì)血管壁嚴(yán)重?fù)p傷引發(fā)的非特異性反應(yīng)，是重度腎小球損傷的組織學(xué)特征[8]。始發(fā)事件是腎小球毛細(xì)血管壁、GBM和腎小囊出現(xiàn)物理裂空，凝血因子通過這些裂空進(jìn)入腎小囊腔，導(dǎo)致纖維蛋白形成和細(xì)胞成分聚集[9]。新月體按照其所含細(xì)胞成分及纖維蛋白比例不同，分為三種類型，即細(xì)胞性新月體(毛細(xì)血管外病變>50%由細(xì)胞占據(jù))、纖維性新月體(>10%Bowman’s囊周長(zhǎng)的病變由>90%基質(zhì)組成)及細(xì)胞-纖維性新月體(介于兩者之間)[10]。

2 IgAN的病理分型

對(duì)于IgAN病理分級(jí)，目前國際上并未確定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，有多種方法，包括Lee氏分級(jí)、Hass氏分級(jí)和牛津分型。1982年由Lee’s等提出IgANLee氏分級(jí)，在此基礎(chǔ)上1997年Hass等提出Hass氏分級(jí)，目前這兩個(gè)分級(jí)系統(tǒng)被廣泛應(yīng)用于臨床，其方法簡(jiǎn)便實(shí)用，對(duì)判斷疾病預(yù)后具有較好的作用。2009年國際IgAN組織與腎臟病理學(xué)會(huì)聯(lián)合建立的國際協(xié)作組織提出了IgAN的病理學(xué)分型共識(shí)[11]，共265例中位隨訪時(shí)間為5年的白種人和東亞患者的臨床數(shù)據(jù)與腎活檢結(jié)果納入分析。多位病理學(xué)專家重復(fù)分析后，確定其中4項(xiàng)變量可獨(dú)立于臨床數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)腎臟的不良結(jié)局，即表皮生長(zhǎng)因子受體(eGFR)下降50%或終末期腎病(ESRD)：系膜細(xì)胞增多(M)、毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增多(E)、節(jié)段性腎小球硬化(S)，以及腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化(T)。細(xì)胞或纖維性新月體的形成不包括在這些預(yù)測(cè)變量中。該分型存在一定的局限性，如所納入的病例數(shù)少、回顧性研究存在治療偏倚，納入標(biāo)準(zhǔn)是緩慢進(jìn)展患者。同時(shí)，該研究排除了蛋白尿<0.5 g/d的患者，也排除eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)或隨訪期不足1年的患者，這一標(biāo)準(zhǔn)排除了疾病快速進(jìn)展的患者。隨后，Katafuchi等[12]分析了未被納入上述研究的286例患者[eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)]，指出新月體是IgAN患者進(jìn)入ESRD的危險(xiǎn)因素，值得注意的是這些患者新月體百分比的中位數(shù)僅為10%。Haas等[4]的研究擴(kuò)大了入選標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)，新月體是腎臟復(fù)合終點(diǎn)(即eGFR下降50%或ESRD)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但僅在未接受免疫抑制治療的患者中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)有≥25%的腎小球存在新月體時(shí)(無論患者是否接受過免疫抑制治療)，復(fù)合腎臟結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)仍然顯著增加。根據(jù)多項(xiàng)研究結(jié)果，共識(shí)推薦應(yīng)加入新月體將IgAN牛津分型擴(kuò)展為MEST- C評(píng)分。

3 原發(fā)性IgAN伴新月體形成的臨床特點(diǎn)及預(yù)后

3.1 臨床特點(diǎn)新月體形成是IgAN常見病理改變之一，研究表明新月體的形成與更差的臨床基線和病理改變相關(guān)。國內(nèi)一項(xiàng)研究[5]回顧性分析了原發(fā)性IgAN伴新月體形成患者腎活檢時(shí)基線臨床數(shù)據(jù)，表明新月體比例越高，eGFR、血紅蛋白值越低，24小時(shí)尿蛋白定量越高。Lee等[7]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新月體形成與肌酐及總膽固醇升高相關(guān)。Zhang等[13]通過對(duì)1512例IgAN合并急性腎損傷(AKI)患者臨床病例的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，新月體的形成與AKI呈正相關(guān)，同時(shí)表明，AKI僅與細(xì)胞或細(xì)胞纖維性新月體有關(guān)，與纖維性新月體無關(guān)。

3.2 疾病進(jìn)展及預(yù)后的影響因素IgAN患者不同的臨床表現(xiàn)及病理損害，導(dǎo)致患者預(yù)后不同，其中大約50%以上患者存在進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[14]。因此，根據(jù)IgAN患者的臨床及病理指標(biāo)判斷疾病進(jìn)展危險(xiǎn)分層及預(yù)后，對(duì)指導(dǎo)患者個(gè)體化治療和管理具有重要的臨床意義。臨床研究數(shù)據(jù)表明，高達(dá)75%的患者被認(rèn)為是低風(fēng)險(xiǎn)的非進(jìn)展性疾病，卻接受了不必要的治療[15]。相反，33%不符合臨床治療標(biāo)準(zhǔn)但MEST評(píng)分為高風(fēng)險(xiǎn)的患者并未接受必要治療，最終出現(xiàn)腎功能下降[16]。目前研究表明，臨床指標(biāo)與IgAN進(jìn)展相關(guān)，包括基礎(chǔ)腎功能水平[17]、蛋白尿[18]、血壓[19]、血尿酸濃度[20]、病理組織學(xué)[4，11]等多種因素，但尚未在獨(dú)立的患者隊(duì)列中得到驗(yàn)證。

在臨床實(shí)踐中，IgAN的病理組織學(xué)改變對(duì)評(píng)估病變的嚴(yán)重程度和指導(dǎo)適當(dāng)?shù)闹委煵呗灾陵P(guān)重要[21]。MEST評(píng)分在對(duì)于IgAN患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層方面是一個(gè)關(guān)鍵進(jìn)展，并且在隨后的不同IgAN隊(duì)列研究中[4，5，12]，部分或完全的證實(shí)MEST評(píng)分與腎臟預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。同時(shí)，研究報(bào)道，MEST評(píng)分增加了基線eGFR、蛋白尿和(或)血壓對(duì)于疾病預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值[16，22]。關(guān)于新月體在預(yù)測(cè)IgAN疾病進(jìn)展方面認(rèn)為大量的新月體形成(>50%的腎小球)常導(dǎo)致IgAN患者快速進(jìn)展性腎功能衰竭[11]，但對(duì)于輕中度新月體形成(<50%的腎小球)在IgAN疾病進(jìn)展及預(yù)后方面的預(yù)測(cè)價(jià)值仍存在爭(zhēng)議。

Haas等[4]討論了新月體與免疫抑制劑相互作用對(duì)eGFR下降50%和ESRD的影響，發(fā)現(xiàn)任何細(xì)胞或纖維細(xì)胞新月體的形成都是IgAN患者不良預(yù)后的因素，與臨床指標(biāo)，包括腎活檢時(shí)eGFR水平、平均尿蛋白、平均動(dòng)脈壓及牛津-MEST評(píng)分均無關(guān)；然而，在單變量分析中，無論是否接受免疫抑制劑治療，腎功能下降率均隨著新月體比例的增加呈線性增加，則提示新月體累及25%腎小球并非預(yù)測(cè)腎臟不良結(jié)局的臨界值。在多變量分析中，新月體的存在與復(fù)合腎臟結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但與eGFR下降率無關(guān)。在接受免疫抑制治療的患者中，新月體累及超過25%的腎小球與復(fù)合腎臟結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)有較高相關(guān)，而新月體<25%的患者并不相關(guān)；通過凈重分類指數(shù)(NRI)方法，在總體隊(duì)列或接受免疫抑制治療的患者中，新月體的任何臨界值對(duì)于高?；颊叩念A(yù)測(cè)能力并沒有得到改善，但在未經(jīng)免疫抑制劑治療的患者中卻有所提高。迄今為止一項(xiàng)最大規(guī)模的研究[6]，發(fā)現(xiàn)無論在單變量還是多變量模型中，任何比例的新月體都顯示出與eGFR下降50%及ESRD的復(fù)合腎臟結(jié)局呈線性關(guān)系，同時(shí)，在接受免疫抑制劑治療的患者中，C1與C2都顯示出對(duì)復(fù)合腎臟結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值，然而在未接受免疫抑制劑治療組，只有C1與患者的復(fù)合腎臟結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，這與先前的報(bào)道并不一致[4]；在根據(jù)eGFR值的亞組分析中發(fā)現(xiàn)C1與eGFR≥60 ml/(min·1.73 m2)的IgAN患者復(fù)合腎臟結(jié)局相關(guān)，相反，只有C2與基線腎功能受損患者的轉(zhuǎn)歸顯著相關(guān)；當(dāng)根據(jù)24小時(shí)尿蛋白定量及平均動(dòng)脈壓進(jìn)行亞組分析時(shí)，C1、C2均與24 h尿蛋白<1 g/d、平均動(dòng)脈壓<100 mmHg患者腎臟不良預(yù)后相關(guān)，同時(shí)，無論這兩者如何，只有C2與較差的腎臟預(yù)后相關(guān)。韓國另一項(xiàng)研究表明，與無新月體患者相比，腎小球中存在新月體的患者出現(xiàn)eGFR下降50%和(或)ESRD的概率更大，但經(jīng)臨床因素及牛津-MEST評(píng)分等變量校正后的多變量COX分析顯示新月體與腎臟存活率并不獨(dú)立相關(guān)，此外，增加新月體這一變量并不能提高臨床因素和牛津-MEST評(píng)分對(duì)疾病進(jìn)展及預(yù)后的預(yù)測(cè)能力[7]。

研究表明新月體的形成可能代表一種持續(xù)的免疫過程，所以在活動(dòng)期腎小球腎炎的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)中它可能是一個(gè)重要的生物標(biāo)記物[23]。Haas等[4]研究發(fā)現(xiàn)在1118例IgAN合并新月體的患者中，61%的患者新月體比例<10%，這與國內(nèi)外其他研究相似，即大部分患者新月體比例低于25%[5～7]，該研究還表明即使新月體占腎小球的比例<10%，與無新月體患者相比，預(yù)后更差。同時(shí)，來自中山大學(xué)的一項(xiàng)研究[5]發(fā)現(xiàn)，調(diào)整傳統(tǒng)的臨床危險(xiǎn)因素(如eGFR、尿蛋白定量等)和MEST參數(shù)后，5%～9%新月體具有獨(dú)立的預(yù)測(cè)不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值，而新月體比例<5%的IgAN患者與無新月體患者進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，其生存分析顯示，無新月體、新月體<5%以及5%～9%的5年終點(diǎn)事件(血肌酐較基線增加一倍或ESRD)發(fā)生率分別為91.0%、90.4%和73.8%，當(dāng)將死亡與血肌酐較基線翻倍或ESRD作為復(fù)合終點(diǎn)事件時(shí)，新月體比例<5%、5%～9%、10%～24%、≥25%四組隨訪10年后出現(xiàn)終點(diǎn)事件的概率分別為69.9%、47.7%、43.8%、40.6%，該研究還指出新月體比例每增加5%，就會(huì)增加發(fā)生不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)該特別關(guān)注新月體的發(fā)現(xiàn)，甚至只累及一個(gè)腎小球，尤其對(duì)于沒有其它臨床病理危險(xiǎn)因素的患者。

IgAN牛津分型已成為全世界大多數(shù)臨床醫(yī)生和研究人員使用的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。但新月體的形成，尤其不同比例新月體對(duì)于IgAN預(yù)后的影響目前尚存在爭(zhēng)議[4～6，12]，可能因?yàn)檠芯筷?duì)列、人群、納入排除標(biāo)準(zhǔn)等不同，還需要進(jìn)一步驗(yàn)證其預(yù)測(cè)價(jià)值，同時(shí)，對(duì)于可能提示腎臟功能障礙的新月體最低臨界值并無明確描述。

4 新月體形成與IgAN疾病進(jìn)展及預(yù)后評(píng)估的生物標(biāo)記物

一項(xiàng)大規(guī)模的國際合作研究[24]結(jié)果表明，新月體與種族(或民族)高度相關(guān)。早期在動(dòng)物模型中關(guān)于新月體腎炎的相關(guān)研究[25]發(fā)現(xiàn)，Wistar-Kyoto (WKY)大鼠對(duì)新月體腎小球腎炎表現(xiàn)出明顯的易感性，而與之相比擁有相同主要組織相容復(fù)合體單倍型(RT1-1)的Lwis(LEW)大鼠卻具有抵抗性，通過對(duì)來自WKY大鼠和LEW大鼠的F2群體進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析，檢測(cè)到了7個(gè)與新月體形成、蛋白尿或巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)的位點(diǎn)(Crgn1-7)。

巨噬細(xì)胞是新月體腎小球腎炎腎小球損傷的公認(rèn)介質(zhì)，腎小球內(nèi)巨噬細(xì)胞的數(shù)量和活性對(duì)新月體形成和疾病進(jìn)展的重要性已經(jīng)在新月體腎小球腎炎的大鼠模型中得到證實(shí)，Bambara等研究結(jié)果表明，Crgn1和Crgn2對(duì)腎小球新月體的形成有保護(hù)作用[26]。然而目前并沒有基于人的IgAN新月體形成的易感基因位點(diǎn)的相關(guān)研究。前期我們通過對(duì)459例IgAN患者研究認(rèn)為位于HLA-DQB1區(qū)域的rs2856717與其臨床特點(diǎn)及不良預(yù)后相關(guān)[27]。IgAN預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因與新月體的形成是否相關(guān)目前尚不清楚。若確定IgAN伴新月體形成的易感基因位點(diǎn)，可能將會(huì)為疾病治療提供新的靶點(diǎn)，并改善預(yù)后。

甘露糖結(jié)合凝集素(mannose-binding lectin，MBL)是一種免疫蛋白，參與了IgAN發(fā)生發(fā)展，Guo等人根據(jù)MBL水平，將IgAN患者分為缺乏(100 ng/m)、足量(100～3540 ng/ml)和高水平(>3540 ng/ml)三組，其研究結(jié)果表明，MBL缺乏與IgAN不良預(yù)后相關(guān)，但與足量組相比高水平組患者表現(xiàn)為更嚴(yán)重的蛋白尿和更高比例的新月體，提示MBL缺乏或者高水平均與IgAN的不良預(yù)后相關(guān)[28]。

5 原發(fā)性IgAN伴新月體形成的治療進(jìn)展

目前對(duì)于IgAN的治療仍沒有特異性藥物，以控制血壓及蛋白尿?yàn)橹饕繕?biāo)以延緩腎功能惡化，改善疾病預(yù)后。2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(kidney disease：improving global outcomes，KDIGO)發(fā)布全球腎小球疾病治療指南，建議對(duì)于新月體性IgAN予以大劑量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療。但并不包括對(duì)伴部分小細(xì)胞性新月體形成的IgAN患者的具體指導(dǎo)措施。

免疫抑制治療通常在IgAN合并新月體時(shí)使用，但KDIGO指南建議除新月體IgAN外，一般不推薦免疫抑制劑的使用，一項(xiàng)來自我國的多中心隨機(jī)對(duì)照研究[29]發(fā)現(xiàn)小劑量激素(潑尼松每天0.4～0.6 mg/kg)聯(lián)合霉酚酸酯(1.5 g/d)對(duì)于具有活動(dòng)性病理病變包括新月體、毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增多等的IgANN在降低蛋白尿方面與使用足量激素療效相同，但是不良反應(yīng)更低。值得一提的是，在治療6個(gè)月后對(duì)34例患者再次行腎活檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，免疫抑制劑治療組患者腎小球內(nèi)新月體、毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增生等變化基本消失或緩解。然而，來自西方的3項(xiàng)RCT均未發(fā)現(xiàn)霉酚酸酯對(duì)于IgAN蛋白尿有任何作用，薈萃分析顯示，霉酚酸酯療效在中國人和白人之間存在顯著差異[30]。因此，免疫抑制劑對(duì)于伴有部分新月體形成的IgAN療效可能存在種族差異。故進(jìn)一步優(yōu)化IgAN預(yù)后預(yù)測(cè)模型，將會(huì)指導(dǎo)臨床醫(yī)生對(duì)患者治療及預(yù)后做出更加精準(zhǔn)的判斷。

6 展望

綜上，IgAN是常見的原發(fā)性腎小球疾病之一，判斷IgAN疾病進(jìn)展及預(yù)后仍面臨著巨大挑戰(zhàn)。結(jié)合患者蛋白尿、腎功能、血壓、年齡等臨床風(fēng)險(xiǎn)因素及牛津MEST-C組織學(xué)評(píng)分和生物學(xué)標(biāo)記物，建立更加精準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，便于醫(yī)生和患者快速、準(zhǔn)確地進(jìn)行疾病危險(xiǎn)分層、判斷疾病進(jìn)展、預(yù)測(cè)疾病預(yù)后以及評(píng)估療效，從而為加強(qiáng)IgAN患者的個(gè)體化治療和管理提供更有利的幫助。