維生素D缺乏與高血壓病的相關(guān)性研究進展

楊青艷，鐘 萍，2△

(1.遵義醫(yī)科大學，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學科學院.四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072)

高血壓是心腦血管疾病的重要危險因素之一，其并發(fā)癥的致殘率和致死率均高。據(jù)2012～2015年中國高血壓調(diào)查數(shù)據(jù)表明：我國成年人群患高血壓的比例呈逐年上升趨勢。高鈉低鉀飲食、年齡、高血壓家族史、肥胖等因素是目前國際公認的高血壓發(fā)病的危險因素[1]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏也與高血壓發(fā)生風險增高相關(guān)[2]。國內(nèi)外相關(guān)研究表明，維生素D不足與高血壓患者的外周血壓、中心動脈壓、脈搏波速度(PWV)等有相關(guān)性[3]。有學者提出對存在維生素 D 不足的高血壓患者進行補充維生素 D 治療來更好的控制高血壓。本文總結(jié)了維生素 D 缺乏與高血壓研究的現(xiàn)狀及進展，從而為高血壓的防治提供參考依據(jù)。

1 維生素D及其代謝

維生素D是一種脂溶性固醇類物質(zhì)，具有與類固醇相似的類固醇結(jié)構(gòu)，其主要來源于自身合成；也可從食物獲取。維生素D包括維生素D3(膽鈣醇)和維生素D2(麥角化醇)。人體約95%的維生素D3由陽光中適當波長的紫外線作用于入表皮細胞中的7-脫氫膽固醇，經(jīng)過一系列反應(yīng)最終轉(zhuǎn)化為維生素D3。維生素D需在體內(nèi)進行一系列反應(yīng)后才能獲得生物活性。維生素D經(jīng)第一步羥基化后生成25羥基維生素D[25(OH)D]。25(OH)D進一步被腎小管細胞、巨噬細胞、甲狀旁腺細胞、一些腫瘤細胞、胎盤等細胞內(nèi)的1a-羥化酶羥基化轉(zhuǎn)變?yōu)?，25(OH)2D[4]。

維生素D的代謝產(chǎn)物在人體內(nèi)種類眾多。其中因25(OH)D在循環(huán)中最多、半衰期長而穩(wěn)定等特點，其血清濃度是國內(nèi)外公認的維生素D狀態(tài)最可靠的生物標志物之一。而1，25(OH)2D作為活性產(chǎn)物與組織中的維生素D受體(VDR)結(jié)合，在血管內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞及心肌細胞等多個組織中發(fā)揮作用[5]。近年來的研究顯示，維生素D缺乏除與骨質(zhì)疏松癥等疾病相關(guān)外，與高血壓、糖尿病、心血管疾病、自身免疫、癌癥、多發(fā)性硬化等在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生、進展均有密切關(guān)系[6]。

2 維生素D缺乏的流行病學

影響維生素D的因素眾多，包括遺傳因素、年齡、膚色、季節(jié)、緯度、海拔、防曬習慣、飲食習慣、體重及影響維生素D代謝的藥物等。按照目前國際公認的維生素D缺乏標準，全球維生素D缺乏的比例十分普遍。既往調(diào)查顯示全球50%以上的人合并維生素D缺乏[7]。我國一項包括來自北京、烏魯木齊、杭州、大連、廣州五大城市共計2173名年齡(40.6±13.6)歲健康成年人的橫斷面研究顯示：維生素D缺乏、維生素D不足的患病率分別55.9%、38.7%。且18～39歲青年人維生素D水平較老年患者(>59歲)水平更低[8]。2018年一項納入華南地區(qū)平均年齡為(18.61±19.88)歲的4775例人群的研究顯示：春、夏、秋、冬4個季節(jié)維生素D缺乏的患病率分別為12.83%、9.85%、11.75%及20.19%[9]。一項我國東北地區(qū)2096名兒童研究顯示，兒童維生素D缺乏率為47.47%[10]。

3 維生素D缺乏導致高血壓的可能性機制

3.1 激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldo-steronesystem，RAAS)維生素D可通過抑制腎素活性參與血壓調(diào)控。一些研究顯示，VDR基因敲除小鼠，體內(nèi)腎素和血管緊張素水平升高明顯。VDR基因敲除的小鼠患高血壓與腎素過度表達、血管緊張素II(AngII)和甲狀旁腺素(PTH)增加有關(guān)[11]。在Weng等的一項研究中，給低密度脂蛋白(LDL)受體和載脂蛋白E基因缺失的小鼠喂養(yǎng)維生素D缺乏的飲食，這些小鼠出現(xiàn)收縮壓、舒張壓升高以及血漿腎素活性升高，而給與維生素D充足的飲食結(jié)果則相反[12]。針對人體，研究證實在血壓正常人群中，低水平的維生素D使血漿循環(huán)AngII濃度升高，說明在低水平的血漿維生素D情況下，RAAS系統(tǒng)會被激活[13]。

3.2 激活甲狀旁腺功能維生素D缺乏一方面減少了腸道對鈣、磷的吸收，導致血鈣下降；另一方面也促進甲狀旁腺分泌甲狀旁腺激素(PTH)，使骨鈣進入血液中維持血鈣的正常。維生素D缺乏使PTH升高，PTH又刺激腎小球釋放腎素，進一步增加醛固酮的分泌。甲狀旁腺功能亢進癥也可能通過增加細胞內(nèi)鈣濃度、促使血管功能障礙、增加血管僵硬和血管鈣化來影響血壓[14]。

3.3 增加胰島素抵抗胰島素抵抗可能是糖尿病和高血壓二者共同的發(fā)病機制。研究發(fā)現(xiàn)非胰島素依賴型糖尿病患者(NIDDM)血清25(OH)D濃度與胰島素敏感性呈負相關(guān)[15]。第三次全國健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查(NHANESIII)數(shù)據(jù)分析顯示，25(OH)D與胰島素抵抗呈負相關(guān)[16]。維生素D可能通過VDR激活直接或通過鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)間接影響胰島β細胞功能和胰島素敏感性[17]。

3.4 影響血管內(nèi)皮細胞功能研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏的患者血管內(nèi)皮功能出現(xiàn)了障礙；補充維生素D則改善了血管內(nèi)皮功能[17]。體外研究也表明1，25(OH)2D可能通過減少晚期糖基化終末產(chǎn)物對內(nèi)皮的有害影響，改善了NO系統(tǒng)的活性，減輕炎癥和改善動脈粥樣硬化參數(shù)，以保護血管[18]。

3.5 影響血管平滑肌細胞功能維生素D可能通過影響血管平滑肌細胞中鈣的濃度而在調(diào)節(jié)血管張力中發(fā)揮作用。維生素D不足使細胞內(nèi)鈣減少、腎小球旁細胞腎素分泌增加，進而增加轉(zhuǎn)化生長因子β、血管內(nèi)皮生長因子和氧化應(yīng)激反應(yīng)。這種效應(yīng)可以被維生素D類似物-骨鈣醇所抑制。目前RASS成分在1，25(OH)2D介導的鈣進入細胞中的作用還不清楚[18，19]。

3.6 上調(diào)一氧化氮合酶維生素D可上調(diào)一氧化氮合酶(eNOS)的水平。在VDR功能不活躍和內(nèi)皮功能障礙的VDR突變小鼠中，骨化三醇獨立于腎素-血管緊張素系統(tǒng)上調(diào)內(nèi)皮型eNOS，這表明完整的VDR信號在維持血管功能正常方面起著重要作用[20]。而在另外的一項小鼠試驗中，補充骨化三醇能改善體內(nèi) eNOS 水平[21]。

3.7 遺傳基因相關(guān)Vimaleswaran等采用孟德爾隨機方法進行的一項研究分析了與血漿25(OH)D濃度升高相關(guān)的四個單核苷酸多態(tài)性(SNPs)。兩個SNP定位于維生素D降解途徑(GC和CYP24A1)中編碼蛋白質(zhì)的基因，另外兩個SNP定位于編碼維生素D合成相關(guān)蛋白質(zhì)的基因(CYP2R1和DHCR7)。研究表明影響循環(huán)中維生素D濃度的基因變異對血壓有影響[22]。

3.8 血管鈣化、動脈粥樣硬化有研究發(fā)現(xiàn)VDR能夠保護血管內(nèi)皮細胞不被激活，從而減少斑塊的形成。VDR基因敲除后，黏附分子VCAM-1、ICAM-l及IL-6等表達增加，外周血單個核細胞流動速度減慢，使白細胞更容易聚集黏附在內(nèi)皮細胞上，促進斑塊的形成[23]。用維生素D充足的飲食治療維D缺乏的小鼠，可逆轉(zhuǎn)巨噬細胞中膽固醇的沉積，降低了血管平滑肌細胞(VSMC)鈣的含量和巨噬細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。一些臨床和實驗研究已經(jīng)證明維生素D缺乏、血管僵硬增加和PWV和血流介導的血管舒張功能障礙之間存在關(guān)聯(lián)，而使用維生素D可以改善血管舒張功能[24]。

4 維生素D與高血壓的爭議

大多數(shù)觀察性研究表明，低25(OH)D水平與較高的高血壓風險相關(guān)。然而，補充維生素D以降低血壓的隨機試驗的結(jié)果并不一致。研究中的絕大多數(shù)橫斷面研究表明，循環(huán)中較低的25(OH)D水平與較高的血壓或較高的高血壓患病率相關(guān)，包括美國、德國、和英國的大型人群隊列。有兩項大型橫斷面研究，阿姆斯特丹縱向老齡化研究和蘭喬-貝爾納多研究，沒有證明顯著的關(guān)聯(lián)，但這些無效的發(fā)現(xiàn)可能有其他原因來解釋。另一項對939名平均25(OH)D水平為31 ng/ml的中國男性的研究沒有發(fā)現(xiàn)維生素D和血壓之間有任何聯(lián)系[25]。前瞻性研究也報告了基線25(OH)D水平與高血壓事件之間的關(guān)系。在護士健康研究2隊列內(nèi)的嵌套病例對照研究中，選擇了1484例沒有高血壓的婦女進行長達8年的隨訪，當比較最低和最高的25(OH)D四分位數(shù)(中位數(shù)16 ng/ml比37 ng/ml)時，發(fā)生高血壓的調(diào)整比值比(OR)為1.66(95%CI：1.11～2.48，P<0.01)[26]。密歇根州骨健康和新陳代謝研究(MBHMS)包括對559名婦女隨訪了14年，平均25-(OH)D為23 ng/ml?；€25(OH)D<32 ng/ml的患者患高血壓的概率增加(3.0，95%CI：1.01～8.7)[27]。Vimaleswaran等進行的一項孟德爾隨機對照研究，該研究收集了多達146581例的數(shù)據(jù)，表明低維生素D濃度可能與高血壓風險的增加有因果關(guān)系[28]。

然而遺憾的是，臨床上大多數(shù)補充維生素D與高血壓相關(guān)的研究顯示補充維生素D在降低血壓方面證據(jù)不足。一項薈萃分析結(jié)合了46個維生素D補充劑隨機對照試驗(n=4541)的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與安慰劑干預(yù)相比，無論是對收縮壓還是舒張壓都沒有統(tǒng)計學上顯著的影響[29]。規(guī)模宏大的婦女健康倡議鈣/維生素D試驗隨機分配了36282名絕經(jīng)后婦女，每天服用100毫克鈣和400 IU膽鈣化醇或安慰劑，隨訪7年后，收縮壓或舒張壓無明顯差異[30]。

總體而言，低濃度的維生素D在人群中十分普遍。維生素D不足對全身各個器官均有影響。目前維生素D在高血壓領(lǐng)域仍然有許多探索的地方。臨床觀察性研究與隨機對照研究結(jié)論不一致的可能原因，可能跟實驗的設(shè)計方法、觀察指標、統(tǒng)計學方法、維生素D補充時間、劑量、人群等都有關(guān)系。補充維生素D是否是降低血壓和預(yù)防高血壓的有效策略仍不清楚。