番石榴葉的新藥理作用及機(jī)制的研究進(jìn)展

趙森瑩，楊其芬

(深圳市龍崗區(qū)中醫(yī)院，廣東 深圳 518172)

0 引言

番石榴葉為我國(guó)的傳統(tǒng)藥材之一，是番石榴的干燥葉及帶葉嫩莖，具有生津止渴、甘平養(yǎng)胃、澀斂固陰的功效[1]，現(xiàn)代藥理研究表明，番石榴葉中富含黃酮類(lèi)、多酚類(lèi)、揮發(fā)油、三萜類(lèi)、雜源萜類(lèi)、多糖等多種化學(xué)成分[2]。由于其具有抗炎、抗菌、抗氧化等作用，既往在臨床上主要用于治療糖尿病、腹瀉等，但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)其藥理作用遠(yuǎn)不止于此，故本文就近幾年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于番石榴葉藥理作用及其機(jī)制研究的新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 對(duì)循環(huán)系統(tǒng)作用

炎癥是心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的重要推手，而番石榴葉由于富含多種具有抗炎、抗氧化等作用的活性成分，對(duì)循環(huán)系統(tǒng)表現(xiàn)出多方面的積極作用。陳婧等[3]研究發(fā)現(xiàn)番石榴葉總黃酮通過(guò)抑制LOX-1的表達(dá)，減少巨噬細(xì)胞攝取ox-LDL，抑制泡沫細(xì)胞形成，從而起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。TAKAHASHI Y等[4]發(fā)現(xiàn)番石榴葉提取物可明顯減輕載脂蛋白缺乏小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化損傷，推測(cè)與番石榴葉中含有沒(méi)食子酸乙酯和槲皮素有關(guān)。Díaz-De-Cerio E等發(fā)現(xiàn)5mg/Kg劑量的番石榴葉提取物對(duì)肥胖小鼠具有改善肥胖引起的血管功能障礙作用，并推斷該現(xiàn)象是由于番石榴葉提取物中含有酚類(lèi)物質(zhì)所致[5]。MATHEW[6]觀察石榴葉提取物對(duì)蛋黃誘導(dǎo)的高膽固醇血癥家兔的作用，發(fā)現(xiàn)番石榴葉提取物的水和乙醇提取物可顯著降低高膽固醇血癥家兔的血脂，且不會(huì)降低高密度脂蛋白水平。IRONDI等[7]研究發(fā)現(xiàn)在大鼠組織勻漿中，番石榴葉片中的黃酮類(lèi)化合物和酚酸可抑制與痛風(fēng)和高血壓發(fā)展相關(guān)的黃嘌呤氧化酶和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的活性，認(rèn)為使用番石榴葉有助于預(yù)防、改善痛風(fēng)和高血壓疾病。劉敏敏等[8]觀察番石榴葉總黃酮對(duì)血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的乳鼠心肌細(xì)胞肥大的抑制作用，發(fā)現(xiàn)番石榴葉總黃酮預(yù)處理可抑制心肌細(xì)胞體積增大、總蛋白合成，從而抑制心肌肥厚，該機(jī)制與調(diào)控AT1R-PKC通路有關(guān)，認(rèn)為番石榴葉總黃酮可能成為抗心肌細(xì)胞肥大的新藥物。Sowmya Soman等[9]觀察番石榴葉對(duì)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病大鼠影響，發(fā)現(xiàn)其對(duì)心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用，并認(rèn)為與槲皮素相比，番石榴葉乙酸乙酯部位對(duì)糖尿病相關(guān)心肌改變的改善程度更大。Toluwani Tella 等[10]研究表明，番石榴葉水提物可以顯著降低激素敏感性脂肪酶活性，改善血脂，降低 LDL-C、TC 和 TG 水平，提高HDL-C 水平。Adedayo O. Ademiluyi等[11]研究發(fā)現(xiàn)番石榴葉甲醇提取物具有較強(qiáng)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶作用，與其酚類(lèi)成分顯著相關(guān)。

2 口腔護(hù)理

由于具有抗菌、抗炎抗氧化等活性，番石榴葉近年來(lái)被用于口腔護(hù)理方面。Shekar等[12]研究證實(shí)番石榴葉可以作為抗牙菌斑劑對(duì)抗變形鏈球菌、血鏈球菌和唾液鏈球菌。Pablo A Millones-Gómez等[13]研究發(fā)現(xiàn)番石榴葉粗提取物對(duì)致齲生物膜模型上的鏈球菌具有抗菌活性和抗粘附作用，認(rèn)為其可用于預(yù)防齲齒和牙周病。Zaleha Shafiei等[14]觀察人工口腔模型系統(tǒng)中，番石榴葉提取物及其和其他植物提取物混合物對(duì)口腔細(xì)菌的效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)二者均對(duì)血鏈球菌和變形鏈球菌具有抑菌、抗粘附作用。陳敏珊、黃秀娟等[15,16]研究證實(shí)含有番石榴葉提取物的漱口水或牙膏對(duì)口腔具有抗炎作用和損傷修復(fù)的作用。Shaik Shaheena等[17]研究證實(shí)含有番石榴葉提取物的牙膏具有顯著的抗氧化和抗菌性能和極高的清潔能力。B R Chandra Shekar等[18]研究發(fā)現(xiàn)番石榴葉提取物及其與其他植物提取物的組合均能有效抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)，有助于口腔清潔。Mamta Besra等[19]研究認(rèn)為番石榴提取物對(duì)兩種齲病病原菌均有較強(qiáng)的抑制作用。R Vignesh等[20]觀察番石榴葉水提物作為牙刷消毒劑對(duì)變形鏈球菌、嗜酸乳桿菌和糞腸球菌的作用，發(fā)現(xiàn)其對(duì)這三種口腔細(xì)菌具有抑菌效果，認(rèn)為番石榴葉水提物可作為牙刷消毒的有機(jī)替代品。尼日利亞還將番石榴葉制成咀嚼棒用于口腔護(hù)理[21]。

3 護(hù)肝、改善脂質(zhì)代謝等

番石榴葉具有抗炎、抗氧化等作用，除了可用于口腔護(hù)理外，對(duì)消化系統(tǒng)其他部分也有積極影響。肖劉洋等[22]研究發(fā)現(xiàn)廣西產(chǎn)番石榴葉提取物對(duì)CCl4引起的小鼠肝損傷有保護(hù)作用，推測(cè)其對(duì)抗急性肝損傷機(jī)制可能與番石榴葉中酚羥基所具有的抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用有關(guān)。Mathew Olaniyan等[23]觀察到過(guò)量服用布洛芬的家兔血漿總膽汁酸、肌酐、鈉、鉀顯著升高，這可能是由于布洛芬毒性所致，但在服用400 mg/KgBW番石榴葉提取物后，家兔血漿TBA、肌酐和鉀顯著降低。Fatema R Saber等[24]觀察番石榴葉提取物及其納米脂質(zhì)體對(duì)撲熱息痛所致大鼠肝損傷的影響，發(fā)現(xiàn)其具有顯著的肝保護(hù)作用。Chuang-Jun Li 等[25]從番石榴葉中分離出的化合物番石榴二聚體A對(duì)N-乙?；鶎?duì)氨基苯酚(APAP)誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞毒性具有中度的肝保護(hù)作用。王磊等[26]研究發(fā)現(xiàn)番石榴葉提取物中的番石榴苷可改善油酸誘導(dǎo)的大鼠H4ⅡE細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，其作用機(jī)制與通過(guò)激活A(yù)dipoR-1/AMPK信號(hào)通路有關(guān)。Anderson A Sim?o等[27]研究表明，在模擬胃液存在條件下，不同品種的番石榴葉水提物對(duì)脂肪酶和α-糖苷酶均表現(xiàn)出抑制作用，認(rèn)為番石榴葉水提物具有作為治療肥胖和其他血脂異常的佐劑的潛力。

4 抗腫瘤

番石榴葉具有抗腫瘤作用。在番石榴葉中，富含黃酮類(lèi)化合物。藥理研究顯示[28]，黃酮類(lèi)化合物具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等作用，臨床可用于治療肝癌等疾病。另外，番石榴葉中的其他成分如熊果酸也具有抗腫瘤作用[29-31]。

Ibrahim Malami等[32]報(bào)告尼日利亞索科托州將番石榴葉等藥用植物納入治療癌癥的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)體系。Lirong Jiang等[33]研究認(rèn)為番石榴葉通過(guò)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)抑制腫瘤，可能在基因靶向治療中發(fā)揮重要作用。通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，發(fā)現(xiàn)其具有潛在的靶點(diǎn)，與多種腫瘤相互作用，調(diào)節(jié)癌癥的信號(hào)通路。鐘全強(qiáng)等[34]觀察番石榴葉總黃酮對(duì) MDA-MB231腫瘤細(xì)胞體外抑制及細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用，發(fā)現(xiàn)番石榴葉總黃酮醇在體外可顯著抑制MDA-MB231腫瘤細(xì)胞株的生長(zhǎng)，有效抑制細(xì)胞的增殖作用，可能與其對(duì)細(xì)胞的凋亡機(jī)制的調(diào)控有關(guān)。任善亮等[35]觀察到番石榴葉中的psiguadial D對(duì)人體腫瘤細(xì)胞株HL-60、SMMC-7721、A-549、MCF-7、SW-480均顯示出較為明顯的抑制活性，且對(duì) SMMC-7721、A-549、MCF-7、SW-480的抑制活性均優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥物順鉑。蘇健裕等[36]從干燥番石榴葉中分離純化獲得楊梅酮，觀察其體外抗膀胱癌細(xì)胞的作用，發(fā)現(xiàn)其對(duì)EJ、T24細(xì)胞的增殖具有明顯的抑制作用，尤其易被EJ細(xì)胞吸收，因而對(duì)EJ細(xì)胞具有更敏感的細(xì)胞毒性，其機(jī)制為通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生凋亡以及S期阻滯來(lái)抑制EJ細(xì)胞的增殖。Ashraf 等[37]觀察番石榴葉提取物對(duì)人癌細(xì)胞株KBM5、SCC4和U266影響，發(fā)現(xiàn)其具有明顯抗癌作用。Hina Qamar等[38]研究認(rèn)為番石榴葉富含活性植物化學(xué)物質(zhì)，具有有效的抗癌活性和具有最小的細(xì)胞毒性值、可忽略不計(jì)的毒性，具有廣泛的藥物靶點(diǎn)，通過(guò)抗增殖、親凋亡、抗轉(zhuǎn)移和抗血管生成分子靶點(diǎn)抑制腫瘤生長(zhǎng)。Jaqueline Moraes Bazioli等[39]研究發(fā)現(xiàn)番石榴葉提取物在體外表現(xiàn)出良好的抗增殖活性，對(duì)人乳腺癌細(xì)胞系MCF-7和MCF-7 BUS具有選擇性，且具有抗雌激素活性，推測(cè)其抗增殖和抗雌激素活性之間存在一定的關(guān)系，可能通過(guò)雌激素受體發(fā)揮抑制腫瘤的作用。Xiaoai Zhu等[40]研究認(rèn)為番石榴葉中的化合物番石榴苷E、3，5-二羥基-2，4-二甲基-1-O-(6'-O-沒(méi)食子酸-β-d-吡喃葡萄糖基)-二苯甲酮、愈創(chuàng)木苷B對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞具有抗腫瘤作用。Aisha Ashraf等[41]對(duì)人癌細(xì)胞株KBM5、SCC4和U266進(jìn)行體外培養(yǎng)，觀察番石榴葉提取物對(duì)其作用，發(fā)現(xiàn)番石榴葉提取物具有明顯的抗癌作用，并能下調(diào)炎性核因子kB。E A J Silva等[42]研究認(rèn)為番石榴葉精油對(duì)乳腺癌(MCF-7)和人膠質(zhì)瘤(M059J)株系具有抗增殖活性。Kayode Ezekiel Adewole等[43]研究確定13種番石榴提取物可作為潛在的HDAC6和HDAC10抑制劑。

5 美白

近年來(lái)番石榴葉對(duì)皮膚的美白作用逐漸受到重視。Lee等[44]對(duì)紫外誘導(dǎo)番石榴葉片的黑變進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)番石榴葉甲醇提取物可以抑制酪氨酸酶以及與紫外線誘導(dǎo)的黑色素生成有關(guān)的高選擇性鈣通道ORAI1。樊美慧[45]研究發(fā)現(xiàn)槲皮素等黃酮類(lèi)化合物可以有效抑制酪氨酸酶活性，孫曉夢(mèng)等[46]研究發(fā)現(xiàn)番石榴葉水提液可以有效抑制酪氨酸酶活性，故番石榴葉提取物有望應(yīng)用于皮膚美白。葉偉[47]研究番石榴葉不同有機(jī)溶劑提取物對(duì)自由基清除能力以及對(duì)酪氨酸酶活力的抑制作用后認(rèn)為番石榴葉提取物有開(kāi)發(fā)作為抗氧化抗衰老藥物和酪氨酸酶抑制劑的前景。

6 升血小板

Adil Ahmad等[48]觀察番石榴葉水醇提取物及其組分對(duì)白消安誘導(dǎo)血小板減少大鼠的作用，發(fā)現(xiàn)番石榴醇提取物的正丁醇和水提物可使血小板計(jì)數(shù)增加。

7 止咳

Henry Ivanz A Boy等[49]報(bào)道番石榴葉具有治療咳嗽作用。Khawas S等[50]研究發(fā)現(xiàn)番石榴葉水提取物可抑制檸檬酸引起的豚鼠咳嗽，并認(rèn)為多糖是其中具有鎮(zhèn)咳活性的有效成分。

8 緩解X線損傷

Kumar A等[51]觀察番石榴葉提取物對(duì)大鼠全身X線損傷的緩解作用，發(fā)現(xiàn)其可改善抗氧化酶活性、血液學(xué)參數(shù)，并通過(guò)恢復(fù)小腸結(jié)構(gòu)減少腸道損傷，對(duì)輻射誘導(dǎo)的DNA損傷也有保護(hù)作用。

9 對(duì)生殖系統(tǒng)影響

Jaqueline Moraes Bazioli等[52]研究發(fā)現(xiàn)番石榴多糖可抑制雌二醇對(duì)青春期前大鼠子宮的增殖作用。Ekaluo U B等[53]研究發(fā)現(xiàn)番石榴葉提取物可對(duì)抗咖啡因誘導(dǎo)的大鼠精子畸形、活力下降，恢復(fù)精子活力。

10 分化激活神經(jīng)干細(xì)胞

Midori A. Arai等[54]鑒定番石榴葉的MeOH提取物含有抑制Hes1二聚體形成的天然化合物，具有作為神經(jīng)干細(xì)胞分化激活劑的潛力。

11 抗焦慮

Swati Sahoo等[55]研究番石榴葉乙醇提取物對(duì)慢性束縛應(yīng)激小鼠作用，認(rèn)為其具有抗焦慮作用，其潛在機(jī)制是番石榴葉乙醇提取物與GABAA/5-HT1A受體的相互作用。

12 對(duì)抗皮膚過(guò)敏

Baroroh H N等[56]研究發(fā)現(xiàn)大鼠口服番石榴葉乙醇提取物，可抑制卵清蛋白引起的皮膚過(guò)敏反應(yīng)，機(jī)制為抑制炎癥、抑制肥大細(xì)胞脫顆粒。

13 鎮(zhèn)痛

BV Raj等[57]采用醋酸致小鼠扭體反應(yīng)模型評(píng)價(jià)番石榴葉乙醇提取物的鎮(zhèn)痛作用，在鎮(zhèn)痛生物測(cè)定中，口服葉乙醇提取物顯著降低小鼠扭體反應(yīng)，與標(biāo)準(zhǔn)鎮(zhèn)痛藥雙氯芬酸鈉的功效相當(dāng)。

14 調(diào)節(jié)免疫

Laily等[58]研究認(rèn)為番石榴葉可調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)，具有作為免疫刺激劑潛力。

15 結(jié)語(yǔ)

番石榴葉具有豐富的藥理學(xué)作作用，其不僅具有治療糖尿病、腹瀉功能，還在近年來(lái)的藥理學(xué)研究中被發(fā)現(xiàn)具有保護(hù)心血管、口腔護(hù)理、護(hù)肝降脂、抗癌、皮膚美白等作用。但目前對(duì)于番石榴葉新藥理作用機(jī)制的研究還不夠深入，大部分仍停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，有待進(jìn)一步臨床研究。且目前對(duì)番石榴葉的各種成分的藥理作用研究不夠均衡，學(xué)者的研究重點(diǎn)多集中在番石榴葉多酚、多糖、黃酮等，對(duì)其他有效成分及其綜合作用的研究尚有待加強(qiáng)。